[发明专利]用于抑制蛋白激酶活性的(杂)芳基酰胺类化合物

说明书

提供了一种式(I)所示的对蛋白激酶活性具有抑制作用的(杂)芳基酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，含有该化合物或其衍生物的药物组合物，以及化合物的制备方法。该化合物可作为蛋白激酶的不可逆抑制剂，用于制备多种药物，包括抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于医药领域。具体地，本发明涉及对Abelson蛋白(Abl1)、Abelson相关蛋白(Abl2)和相关的嵌合蛋白质、特别是Bcr-Abl1的酪氨酸激酶酶活性具有抑制作用的(杂)芳基酰胺类化合物，包含它们的药物组合物，以及它们的制备方法和用途。

背景技术

蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一类属于蛋白质酶系的激酶，其能够催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上，通过催化多种蛋白酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化，进而激活功能蛋白。蛋白酪氨酸激酶在细胞内的信号传导通路中占据着十分重要的地位，调节细胞生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可以导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤的发生。此外，蛋白酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。

Bcr-Abl融合基因表达出的酪氨酸激酶能引起细胞增殖、黏附和生存性质的改变，导致多种肿瘤的产生。抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶可有效抑制肿瘤生长。

ABL-001(又名Asciminib，化学名为(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)烟酰胺，其具有以下结构式)是诺华制药公司研发的ABL1激酶变构抑制剂，靶向ABL1的肉豆蔻酰口袋而致其失活，与ATP竞争性BCR-ABL酪氨酸激酶的抑制剂联用可有效预防ATP抑制剂和/或变构抑制剂应用的抗药性的出现。已证明ABL-001与第二代BCR-ABL抑制剂尼洛替尼联用，在小鼠模型中可以起到根治CML的效果(AndrewA.Wylie等人(2017)Nature 543，733-737)。诺华正在开发ABL-001与多个ATP竞争性BCR-ABL抑制剂联用的临床治疗方案，包括伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼。

因此，有必要进一步研发新的Bcr-Abl抑制剂。

发明内容

本发明提供了一种新的(杂)芳基酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途，其具有更好的Bcr-Abl激酶抑制活性(尤其对于T315I突变)、更低的副作用和/或更好的药效学/药代动力学性能，可用于治疗由Bcr-Abl激酶介导的疾病。

对此，本发明采用的技术方案如下：

本发明的第一方面中，提供了提供了一种式(I)所示的(杂)芳基酰胺类化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物：

其中：

Y₁选自CR_a或N；

Y独立地选自CR_a或N；

R₁选自氢、卤素、腈基、硝基、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基，其中所述C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基任选被R_1a基团取代；

R₂选自氢、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基，其中所述C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基任选被R_2a基团取代；

Z为化学键、O、S(O)_0-2或NR_b；