[发明专利]乙型肝炎病毒表面抗原抑制剂

说明书

本发明公开了新的作为乙肝表面抗原抑制剂的11‑氧代‑7,11‑二氢‑6H‑苯并[f]吡啶并[1,2‑d][1,4]氮氧杂卓‑10‑羧酸衍生物，具体公开了式(V)所示化合物或其药学上可接受的盐，以及式(V)所示化合物或其药学上可接受的盐和药用组合物在治疗乙型病毒性肝炎中的应用。

相关申请的交叉引用

本申请主张2017年5月22日提交的中国专利申请201710365328.7的优先权，其内容在此并入本申请。

技术领域

本发明涉及新的作为乙肝表面抗原抑制剂的11-氧代-7,11-二氢-6H-苯并[f]吡啶并[1,2-d][1,4]氮氧杂卓-10-羧酸衍生物，具体涉及式(V)所示化合物或其药学上可接受的盐，以及式(V)所示化合物或其药学上可接受的盐和药用组合物在治疗乙型病毒性肝炎中的应用。

背景技术

乙型病毒性肝炎，简称乙肝，是一种由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，简称HBV)感染机体后所引起的疾病。乙型肝炎病毒是一种嗜肝病毒，主要存在于肝细胞内并损害肝细胞，引起肝细胞炎症、坏死、纤维化。乙型病毒性肝炎分急性和慢性两种。急性乙型肝炎在成年人中大多数可通过其自身的免疫机制而自愈。但是慢性乙型肝炎(CHB)已成为全球健康保健所面临的极大挑战，同时也是引起慢性肝病，肝硬化(cirrhosis)和肝癌(HCC)的主要原因。据估计，全球有20亿人感染了慢性乙型肝炎病毒，超过3亿5千万人口已发展成为了乙型肝炎，每年近60万人死于慢性乙型肝炎的并发症。我国是乙肝高发区，乙型肝炎累积病人多，危害严重。据资料显示，我国现有乙型肝炎病毒感染者约9300万，而其中约2000万患者确诊为慢性乙型肝炎，当中10％-20％可演变成肝硬化，1％-5％可发展成肝癌。

乙肝功能性治愈的关键是清除HBsAg(乙型肝炎病毒表面抗原)，产生表面抗体。HBsAg量化是一个非常重要的生物指标。在慢性感染病人中，很少能观察到HBsAg的减少和血清转化，这是目前治疗的终点。

乙型肝炎病毒(HBV)的表面抗原蛋白在HBV侵入肝细胞的过程中起非常重要的作用，对于防治HBV的感染有重要意义。表面抗原蛋白包括大(L)、中(M)和小(S)的表面抗原蛋白，共享共同的C端S区。它们从一个开放读码框中表达，其不同的长度是由读码框三个AUG起始密码子决定的。这三个表面抗原蛋白包括前S1/前S2/S，前S2/S和S域。HBV表面抗原蛋白被整合到内质网(ER)膜，由N端信号序列启动。它们不仅构成了病毒体的基本结构，而且还形成球状和丝状亚病毒颗粒(SVPs，HBsAg)，聚集在ER，宿主ER和前高尔基体器，SVP包含大多S表面抗原蛋白。L蛋白，在病毒的形态发生与核衣壳相互作用方面是至关重要的，但对于SVP的形成是没有必要的。由于它们缺乏核衣壳，所述的SVPs是非感染性的。SVPs大大参与了疾病进展，尤其是对乙肝病毒的免疫应答，在感染者的血液里，SVPs的量至少是病毒数量的10,000倍，诱捕了免疫系统，削弱人体对乙肝病毒的免疫反应。HBsAg也可抑制人的天然免疫，能够抑制多糖(LPS)和IL-2诱导的细胞因子产生，抑制树状细胞DC功能以及LPS对ERK-1/2和c-Jun N端的干扰激酶-1/2在单核细胞的诱导活性。值得注意的是，肝硬化和肝细胞癌的疾病进展很大程度也与持续分泌的HBsAg相关。这些研究结果表明HBsAg在慢性肝炎的发展中起重要作用。

目前被批准上市的抗HBV药物主要是免疫调节剂(干扰素-α和聚乙二醇干扰素-α-2α)和抗病毒治疗药物(拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦、克拉夫定等)。其中，抗病毒治疗药物属于核苷酸类药物，其作用机制是抑制HBV DNA的合成，并不能直接减少HBsAg水平。与延长治疗一样，核苷酸类药物显示HBsAg清除速度类似于自然观察结果。

临床已有疗法降低HBsAg疗效不佳，因此，开发能够有效降低HBsAg的小分子口服抑制剂是目前临床用药所亟需的。