[发明专利]使用肿瘤教育的血小板的针对癌症的群智能增强的诊断和治疗选择

说明书

本发明提供了基于从无核细胞获得的经肿瘤教育的基因表达谱，对癌症患者施用调节PD‑1及与其配体之间的相互作用的免疫疗法的方法。本发明进一步提供了根据从无核细胞获得的经肿瘤教育的基因表达谱，归类受试者样品中存在或不存在癌症的方法。本发明进一步提供了一种用于获得生物标志物组的方法，所述生物标志物组用于使用基于粒子群优化的算法将来自受试者的样品归类。

技术领域

本发明属于医学诊断领域，特别是疾病诊断和监测领域。本发明涉及用于检测疾病的标志物、用于检测疾病的方法，以及用于确定疾病治疗的疗效的方法。

背景技术

癌症是发达国家中的主要死亡原因之一。研究表明，许多癌症患者在更难以治疗的晚期被诊断出来。癌症主要由正常细胞中的连续突变而驱动，导致DNA损伤并最终导致明显的基因改变而带来癌变状态。

癌症通常基于肿瘤标志物来诊断。肿瘤标志物是存在于癌细胞中或在响应癌症的另一种细胞中所产生的物质。一些肿瘤标志物也存在于正常细胞中，但是在癌变细胞中例如以更高水平的替代形式存在。通常可以在液体样品(诸如血液、尿液、粪便或体液)中鉴定肿瘤标志物。

目前大多数使用的肿瘤标志物是蛋白质。一个实例是前列腺特异性抗原(PSA)，其用作前列腺癌的肿瘤标志物。大多数单个肿瘤标志物对于患有癌症的个体患者的管理是不可靠的。替代性标志物，例如，基因表达水平和DNA改变(诸如DNA甲基化)，已经开始用作肿瘤标志物。鉴定多个基因的表达水平和/或基因组DNA的改变可以改善癌症的检测、诊断、预后和治疗。需要广泛的数据挖掘和统计分析来发现能够区分正常变异与癌变状态的肿瘤标志物的组合。

基于血液的液体活检，包括经肿瘤教育的血小板(tumor-educated bloodplatelets)(TEPs；Nilsson et al.，2011.Blood 118：3680-3683；Best et al.，2015.Cancer Cell 28：666-676；Nilsson et al.，2015.Oncotarget 7：1066-1075)已成为癌症的非侵入性检测和治疗选择的有前景的生物标志物来源。公知的挑战在于从这种液体生物源中鉴定最佳生物标志物组。为了选择用于疾病分类的稳健生物标志物组，提出了“群智能(swarm intelligence)”的使用，尤其是粒子群优化(Particle swarm optimization，PSO)(Kennedy et al.，2001.The Morgan Kaufmann Series in EvolutionaryComputation.Ed：David B.Fogel；Bonyadi and Michalewicz 2016.Evolutionarycomputation：1-54；Kennedy and Eberhart，1995.Proceedings of IEEE InternationalConference on Neural Networks：1942-1948)。

PSO驱动的算法受到相伴的鸟群和鱼群的启发，它们通过自组织有效地适应其环境或鉴定食物来源。生物信息学上，PSO算法被用于鉴定复杂参数选择程序的最佳解决方案，包括生物标志物基因列表的选择(Alshamlan et al.，2015.Computational Biol Chem56：49-60；Martinez et al.，2010.Computational Biol Chem 34：244-250)。

发明内容