[发明专利]鲁拉西酮固体分散体及其制备方法

说明书

本发明提出了一种鲁拉西酮固体分散体及其制备方法，该方法包括：将含有鲁拉西酮、药用热熔载体，任选的加入酸性调节剂和增塑剂的混合物进行熔融处理，以便获得所述固体分散体，其中，所述鲁拉西酮为游离碱形式。利用根据本发明实施例的制备方法所获得的鲁拉西酮固体分散体具有在偏中性介质(如pH6.0)中的高溶出率(溶出率可达30％～70％)的特点。本发明的实施例的鲁拉西酮固体分散体的生物利用度显著提高，食物效应显著下降；克服了现有技术中过多的服药限制，避免了患者因服药不当所导致的疗效降低甚至无效，保证了药效的正常发挥，从而增加了患者服药的灵活性和顺应性。

优先权信息

本申请请求2017年01月06日向中国国家知识产权局提交的、专利申请号为201710009826.8的专利申请的优先权和权益，并且通过参照将其全文并入此处。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及鲁拉西酮固体分散体、制备鲁拉西酮固体分散体的方法、药物组合物、药物联合以及药物组合物在制备药物中的用途。

背景技术

盐酸鲁拉西酮是一种非典型抗精神病药物，2010年10月28日美国食品药品监督管理局(FDA)批准日本住友制药公司的盐酸鲁拉西酮片剂上市，商品名为Latuda，规格分别有20mg、40mg、60mg、80mg、120mg/片，用于治疗精神分裂症。2013年6月28日，FDA批准了鲁拉西酮的两个新适应症，一是作为单药治疗，二是作为锂或丙戊酸钠的辅助药物治疗，用于成人患者中I型双相情感障碍相关的重性抑郁发作。

鲁拉西酮的作用机制目前尚未明确。已有人提出，鲁拉西酮治疗精神分裂症，主要是通过作用于中枢2型多巴胺(D2)和2型5-羟色胺(5-HT2A)等受体，对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效，另外鲁拉西酮还可以改善认知功能。且鲁拉西酮较少引起体重增加，不引起葡萄糖、脂质(类脂)、ECG和QT间期变化。

然而，目前上市的鲁拉西酮片剂生物利用度较低，且规定必须与食物同时服用，食物的热量必须大于350卡路里，否则会使鲁拉西酮的血药峰浓度(Cmax)和药-时曲线下面积(AUC)分别下降3倍和2倍，就算如此生物利用度也仅有9％-19％。而该药的服药要求对于精神分裂症患者和抑郁患者来说是比较严苛的，平时正常进食一般不会严格计算热量，并且部分患者会有拒绝进食或食欲下降的症状，如果没有进食足够的食物服药，可能导致该药的生物利用度下降，影响疗效，耽误患者病情。

故开发一种能够减弱或消除食物效应的剂型以提高患者的顺应性是药物研发者拭待解决的关键问题。

发明概述

本申请是基于发明人对以下问题和事实的发现而提出的：

现有盐酸鲁拉西酮的溶解度具有较强的pH依赖性，在水中和偏酸性介质中溶解度较好，而在中性介质中溶解度迅速下降，溶解或部分溶解于胃中的盐酸鲁拉西酮在进入肠道的中性环境后大量析出，而仅有极少部分药物溶解吸收，导致生物利用度较低。同时，由于肠道中溶解和吸收的药物的量较少，进一步放大了食物引起的胃肠道表面活性剂增加从而增溶的效应，造成食物效应过大。因此，发明人认为，如果能对鲁拉西酮进行较大程度的增溶，就有可能降低其食物效应。基于此，本发明提出了一种制备鲁拉西酮固体分散体的方法，利用该方法制备的鲁拉西酮固体分散体，使得鲁拉西酮在肠道中溶出度大幅增加，食物效应大幅降低。

在本发明的第一方面，本发明提出了一种鲁拉西酮固体分散体。根据本发明的实施例，所述鲁拉西酮固体分散体含有鲁拉西酮、药用热熔载体以及酸性调节剂，所述鲁拉西酮为游离碱形式。发明人惊喜地发现，鲁拉西酮突破性的以游离碱的形式提供，极大地降低了鲁拉西酮固体分散体的熔点，并且鲁拉西酮固体分散体中含有的酸性调节剂，提高了鲁拉西酮在偏中性介质中的溶出。

根据本发明实施例的鲁拉西酮固体分散体，特别适于通过熔融处理获得。

根据本发明的实施例，上述鲁拉西酮固体分散体还可以进一步具有如下附加技术特征至少之一：