[发明专利]用于制备甲磺酸艾日布林的中间体以及制备其的方法

说明书

本发明涉及制备用于以高产率制备甲磺酸艾日布林的中间体的方法，以及相应的中间体。

技术领域

本发明涉及用于制备甲磺酸艾日布林的中间体以及制备其的方法。

背景技术

由下式(1)表示的甲磺酸艾日布林(Eribulin mesylate)是治疗乳腺癌的药物Halaven的活性药物成分(API)。

美国专利No.6,214,865公开了使用下式(2)的化合物作为关键中间体来制备式(1)的甲磺酸艾日布林的方法，如下面反应方案1所示。

[反应方案1]

此外，Tetrahedron Letter 1996，37，8643-8646描述了使用L-甘露糖酸γ-内酯作为起始原料，使用脱乙酰化、烯烃共轭和氧杂迈克尔加成来制备式(2)化合物的方法，如下面反应方案2所示。

[反应方案2]

然而，现有方法对反应条件敏感并且包含长的路线，因此它们具有式(2)的化合物的产率降低的问题。

技术问题

本发明的一个目的是提供用于以高产率制备式(2)的化合物的中间体，其是制备甲磺酸艾日布林的关键中间体。

本发明的另一个目的是提供制备上述中间体的方法。

本发明的另外一个目的是提供在上述制备方法中使用的中间体。

技术方案

本发明的一个实施方式涉及下式(3)的化合物，其是用于制备式(2)的化合物的中间体，式(2)的化合物是制备甲磺酸艾日布林的关键中间体：

其中，

PG₁表示通过相互结合形成5元杂环的二醇保护基团。

本发明的一个实施方式涉及制备式(3)的化合物的方法，其包括以下步骤：

(i)将下式(4)的化合物进行维蒂希反应(Wittig reaction)，以获得下式(5)的化合物；

(ii)对下式(5)的化合物的PG₂基团选择性地脱保护，以获得下式(6)的化合物；

(iii)将下式(6)的化合物进行环化，以获得下式(7)的化合物；

(iv)将下式(7)的化合物进行氢化，以获得下式(8)的化合物；以及

(v)还原下式(8)的化合物的酯基：

其中，

PG₁表示通过相互结合形成5元杂环的二醇保护基团，

PG₂表示甲硅烷基保护基团，并且

R₁表示氢或C₁-C₆烷基。

本文中使用时，术语“二醇保护基团”可以是衍生自环酮或环缩酮(cycloketal)的二醇保护基：所述环酮例如为环戊酮、环己酮和环庚酮，所述环缩酮例如为1,1-二甲氧基环戊烷、1,1-二甲氧基环己烷和1,1-二甲氧基环庚烷。