[发明专利]制备3-取代的5-氨基-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮化合物的方法

说明书

本发明涉及合成式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或非对映异构体的方法，R¹是H或C_1‑6烷基；R²是H或羟基；所述化合物用于预防和治疗患者的涉及乙型肝炎感染的病毒性疾病或由乙型肝炎感染导致的疾病。

本发明涉及用于制备式(Ia)的化合物，

特别是式(I)的化合物，或其药学上可接受的对映体或非对映异构体的方法，

其中

R¹是H或C_1-6烷基；

R²是H或羟基；

所述化合物用于预防和治疗患者的涉及乙型肝炎感染的病毒性疾病或由乙型肝炎感染导致的疾病。

发明背景

式(I)化合物的合成方法公开在专利WO2016091698中，然而，它因如下问题不适合于商业化方法：

(a)总收率极低(0.2-0.5％)；

(b)中间体中的三个需要进行柱纯化，例如：(1S)-1-[(3aR,5S,6aR)-2,2-二甲基-3a,5,6,6a-四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基]丙-1-醇、乙酸[(3R,5S)-5-[(1S)-1-乙酰氧基丙基]-3-羟基-四氢呋喃-2-基]酯和乙酸[(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-乙酰氧基丙基]-2-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)四氢呋喃-3-基]酯；

(c)对于最终化合物没有可利用的有效分离和纯化方法，当前的方法必须依赖于制备型HPLC以得到合格的最终化合物，这是因为式(I)的化合物的结晶性差。

基于上述问题，因此，本发明的一个目的在于找到可以以工业化规模应用的有效合成方法。

本发明的另一个方面涉及用于制备式(XV)的化合物和/或式(XVa)的化合物或其药学上可接受的盐、对映体或非对映异构体的新方法：

其中R¹是H或C_1-6烷基；R²是H或羟基。

式(XV)的化合物和化合物(XVa)是合成和制备如本文所述的药用活性的式(I)的化合物或式(Ia)的化合物的关键中间体。

由于针对制备式(I)的化合物的工艺非常短，所以从反应混合物中直接分离式(I)的化合物无法作为游离形式直接结晶。经证实式(XV)的化合物的形成是用于化合物纯化和分离的切实可行和有效的方法。

发明详述

定义

如本文所用，术语“C_1-6烷基”表示包含1-6个、特别是1-5个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。具体的“C_1-6烷基”是甲基或乙基。

术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。

术语“对映体”表示彼此为不能重叠的镜像的化合物的两种立体异构体。

术语“非对映异构体”表示具有两个或多个手性中心并且它们的分子彼此不为镜像的立体异构体。