[发明专利]RORγ调节剂及其用途

说明书

本发明提供了作为RORγ的调节剂的新化合物。这些化合物和包含它们的药物组合物是用于治疗例如自体免疫疾病、自体免疫相关疾病、炎性疾病、代谢疾病、纤维化疾病或胆汁淤积性疾病的适合手段，其中RORγ的调节在所述的疾病中具有治疗效果。

技术领域

本发明涉及作为RORγ的调节剂的新的化合物以及这些化合物的制药用途。

背景技术

视黄酸相关孤儿受体γ(RORγ)是核受体的ROR亚家族的成员，所述亚家族包括三个基因RORA、RORB和RORC(也被称为RORγ)。rorγ基因编码两种同工型RORγ1和RORγ2(也被称为RORγt)。RORγ1偏好性地表达在骨骼肌和包括胰腺、胸腺、前列腺、肝脏和睾丸的几种其他组织中(Hirose等，1994；Ortiz等，1995)。RORγt限于几种不同的免疫细胞类型(He等，1998)。这种免疫系统特异性同工型(RORγt)对于17型辅助性T细胞(Th17)的分化程序来说是关键的定义谱系的转录因子，所述细胞是CD4+辅助性T细胞的一个亚类，并且在生产被当作是许多免疫和炎性疾病的重要致病因子的大量炎性细胞因子例如IL-17A、IL-17F、IL-22和IL-23方面是最突出的细胞。在所述疾病过程中，Th17细胞被活化并负责召集其他炎性细胞类型例如嗜中性粒细胞，以介导在靶组织中的疾病(Korn等，2009)。RORγt也能在幼稚CD4+辅助性T细胞、NKT和iNKT细胞(Rachitskaya等，2008)、γδT细胞(Murdoch&Lloyd，2010)、CD8+T细胞(Liu等，2007)和CD4-CD8+TCRab+T细胞(Crispín等，2008)中诱导IL-17A和IL-17F。RORγt也表达在LTi细胞中并且为LTi细胞的产生所需(Eberl等，2004)，所述LTi细胞是淋巴器官例如淋巴结和派伊尔集合淋巴结的发育的中心(Lipp&Muller,2004)。

已证实RORγt在幼稚CD4+T细胞中的过表达驱动Th17细胞的诱导和发育。相反，在小鼠中，RORγt缺乏完全损坏Th17细胞分化并引起对发生自体免疫疾病例如实验性自体免疫性脑脊髓炎(EAE)这种多发性硬化症的模型(Dang等，2011；Yang等，2008)或实验性自体免疫性心肌炎(EAM)(Yamashita等，2011)的抗性。以同样的方式，缺少IL-17的小鼠对发生EAE和胶原蛋白诱导的关节炎(CIA)这种类风湿性关节炎的模型具有抗性。用靶向抗体中和IL-17抑制了自体免疫性炎症、关节损伤和骨破坏(Furuzawa-Carballeda等，2007；Lubberts等，2004；Stockinger等，2007)。此外，在患有某些慢性炎性疾病的患者中阻断Th17途径表现出良好效能。例如，分别通过IL-23和IL-12靶向Th17和Th1的抗p40单克隆抗体优特克单抗(Stelara)，已被批准用于在成年患者中治疗中度至重度斑块型银屑病，并在难治性克罗恩病患者中显示出临床(IIb期)效能(Tuskey&Behm，2014)。

小分子RORγt调节剂在临床前疾病模型中具有治疗效果。具体来说，当通过注射给药时，化合物TMP778和SR1001分别在银屑病和多发性硬化症模型中有效(Skepner等，2014；Solt等，2011)。最近，Vitae Pharma宣布了，在患有中度至重度银屑病的患者中小分子RORgt反向激动剂VTP-43742相对于安慰剂降低银屑病面积严重度指数(PASI)分值和血浆IL-17水平。

概括来说，RORγt活性调节引起IL-17依赖性的免疫和炎性应答的调节。