[发明专利]作为蛋白质聚集调节剂的双-杂芳基衍生物

说明书

本发明涉及某些双‑杂芳基化合物、含有它们的药物组合物和使用它们的方法，包括预防、逆转、延缓或抑制蛋白质聚集的方法和治疗与蛋白质聚集相关的疾病的方法，所述疾病包括神经变性疾病、如帕金森病、阿尔茨海默病、路易体病、帕金森病痴呆、额颞痴呆、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化和多系统萎缩症以及包括黑色素瘤在内的癌症。

技术领域

本发明涉及某些双-杂芳基衍生物、含有它们的药物组合物和使用它们的方法，所述方法包括预防、逆转、延缓或抑制蛋白质聚集的方法和治疗与蛋白质聚集相关的疾病的方法，所述疾病包括神经变性疾病如帕金森病、阿尔茨海默病、路易体病、帕金森病痴呆、额颞痴呆、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化和多系统萎缩症以及包括黑色素瘤在内的癌症。

发明背景

老龄化群体的神经变性疾病(如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和额颞痴呆(FTD))仅在美国和欧盟就影响了超过2000万人并成为老年人死亡的主要原因之一。这些神经变性疾病之间的共同特点是蛋白质长期积累成神经毒性聚集体。各疾病的特征是受影响的特定神经元群体、涉及的特定蛋白质聚集体和神经元变性所导致的临床特征。

研究表明，蛋白质聚集的初始阶段涉及靶蛋白的突变或翻译后修饰(如亚硝化、氧化)，其继而生成异常构象，促进与类似错误折叠的蛋白质发生相互作用。异常蛋白随后聚集以形成二聚体、三聚体和更高级的多聚体(也称作“可溶性低聚体”)，其可能破坏突触功能。此外，随后聚集体会固定在细胞膜中并形成球形低聚体(其进而会在膜中形成孔)和/或原纤维或纤丝。这些较大的不溶性纤丝可能用作生物活性低聚体的储器。

多种证据支持以下见解：蛋白质聚集体的累进积聚与神经变性疾病的发病有因果关系。多种其他蛋白质可在神经变性疾病的患者脑部积聚，如α-突触核蛋白、Aβ蛋白、Tau和TDP43。这些患者的认知障碍与新皮层和边缘系统突触损失紧密相关并且增加的蛋白质聚集水平可能导致这些突触损失。许多研究聚焦于通过α-突触核蛋白聚集的详细机制并且其他淀粉样前体蛋白(APP)代谢物导致突触损伤和神经变性。许多研究支持了小的聚集体(也称为低聚体)的形成在神经毒性中起主要作用的假设。这些肽低聚体可组织成二聚体、三聚体、四聚体、五聚体和其他更高级的阵列，其可形成环形结构。高水平的这类低聚体预示着患者痴呆和突触损失。因为证据表明低聚体而非较小的前体纤丝是毒性物质，以特异性方式靶向这些早期聚集过程的化合物可用作PD、AD和相关病症的潜在新疗法。

各种神经变性疾病包括基于神经毒性蛋白质聚集体的累积。在特发性帕金森病(IPD)、路易体痴呆(LBD)、帕金森病痴呆(PDD)、和多系统萎缩症(MSA)中，神经毒性聚集体由α-突触核蛋白(SYN)组成，其是正常条件下处于胞内的突触蛋白。在FTD和肌萎缩侧索硬化(ALS)中，神经毒性聚集体源自其他胞内蛋白(如tau、TDP-43或SOD1)。对于某些疾病(如AD)，SYN与主要蛋白质聚集(例如，Aβ蛋白)。在亨廷顿氏病中，聚集体从Htt蛋白的切割产物形成。

在癌症中，尤其是黑素瘤癌细胞中也涉及α-突触核蛋白的累积。Pan等人,PLoSOne 2012,7(9),e45183。因此，抑制这类累积的化合物可用于治疗各种癌症，包括黑素瘤。

这些蛋白质累积过程中显示两种机制。在第一种机制中，错误折叠和/或聚集的蛋白质固定至多种细胞膜结构。错误折叠或聚集的分子与质膜或细胞器(如线粒体或溶酶体)膜的结合会干扰蛋白质转录、自体吞噬、线粒体功能和孔形成。例如，神经毒性SYN通过突触核蛋白C端区域的特定部分聚集并与细胞膜中的脂质相互作用。结合至该区域的化合物可抑制蛋白质-蛋白质或蛋白质-脂质相互作用并因此用于阻断SYN或其他蛋白质的神经毒性低聚化及其与膜相互作用。在第二过程中，聚集的蛋白质从固定的亚基中释放并传播至相邻细胞。随后，毒性蛋白聚集体的这种细胞至细胞的传播可能是神经变性的解剖学进展和症状恶化的原因。与靶蛋白相互作用的小分子药物可限制释放和/或传播，从而减少聚集蛋白质的神经毒性作用。