[发明专利]腺苷A3受体的调节剂

说明书

本发明涉及式(I)的腺苷A₃受体调节剂：和用于制备所述化合物的方法。本发明的其它方面是包含有效量的所述化合物的药物组合物和所述化合物在制备用于治疗可通过调节腺苷A₃受体而改善的病理病症或疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及作为腺苷A₃受体调节剂的1-(5-(噻唑-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸衍生物。本发明的其他方面是制备这些化合物的方法；包括有效量的这些化合物的药物组合物；该化合物在制造用于治疗可通过调节腺苷A₃受体而改善的病理状况或疾病的药物中的用途。

背景技术

腺苷的作用是通过至少四种特异性膜受体介导的，这些受体被分类为A₁、A_2A、A_2B和A₃受体，并且属于G蛋白偶联受体家族。A₁和A₃受体通过与抑制性G蛋白(Gi)偶联以抑制酶腺苷酸环化酶而降低环一磷酸腺苷(cAMP)的细胞内水平。相反，A_2A和A_2B受体刺激G蛋白(Gs)偶联以激活腺苷酸环化酶并增加细胞内cAMP水平。通过这些受体，腺苷调节广泛范围的生理功能。

腺苷A₃受体在胃肠道疾病中的作用

溃疡性结肠炎和克罗恩病，统称为炎性肠病，是严重的和使人衰弱的疾病，其在发展中国家和发达国家的发病率都在增加(Hanauer，S.B.；Present，D.H.，The state of theart in the management of inflammatory bowel disease.Rev.Gastroenterol.Disord.2003,3,81-92)。

这两种疾病的特征在于胃肠道不同水平的肠粘膜严重炎症，伴有胃肠运动、分泌和感觉功能的显著改变。(De Schepper,H.U.；De Man,J.G.；Moreels,T.G.；Pelckmans,P.A.；De Winter,B.Y.Review article:gastrointestinal sensory and motordisturbances in inflammatory bowel disease:clinical relevance andpathophysiological mechanisms.Aliment.Pharmacol.Ther.2008,27,621-637)。

正在研究腺苷A₃受体的调节剂作为肠炎症的新出现的治疗方法。

最近已经证实，与健康患者相比，腺苷A₃(A₃AR)受体在各种自身免疫疾病比如克罗恩病、类风湿性关节炎和牛皮癣中上调，由此所述受体被认为是治疗这种自身免疫炎症疾病的重要靶标。(Ochaion,A et al.The anti-inflammatory target A(3)adenosinereceptor is over-expressed in rheumatoid arthritis,psoriasis and Crohn'sdisease.Cell Immunol.2009；258(2):115-22.doi:10.1016/j.cellimm.2009.03.020.Epub 2009May 7)。

已知的A₃AR激动剂，IB-MECA，用于小鼠以改善肠道炎症和自发性结肠炎。此外，A₃AR刺激能够显著地降低促炎细胞因子比如IL-1、IL-6和IL-12的结肠水平。(Mabley,J.etal,The adenosine A₃ receptor agonist,N6-(3-iodobenzyl)-adenosine-5′-N-methyluronamide,is protective in two murine models ofcolitis.Eur.J.Pharmacol.2003,466,323-329)。