[发明专利]用于组合疗法的药物组合物

说明书

本发明涉及组合产品及其在治疗中的用途。

本发明涉及用于治疗的硝唑尼特(NTZ)或其衍生物与PPAR激动剂的组合。

首次描述于1975年(Rossignol和Cavier，1975)的[2-[(5-硝基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]苯基]乙酸酯(或硝唑尼特，或NTZ)显示出对于厌氧原生动物、蠕虫和包括厌氧和好氧细菌两者的广泛微生物是高度有效的(Rossignol和Maisonneuve，1984；Dubreuil，Houcke等，1996；Megraudd，Occhialini等，1998；Fox和Saravolatz，2005；Pankuch和Appelbaum，2006；Finegold，Molitoris等，2009)。它首先在人类中被研究用于治疗肠道绦虫(Rossignol和Maisonneuve，1984)，并且现在它在美国(Romark实验室)获得许可用于治疗由原生动物寄生虫结晶孢子虫(Crystosporidium parvum)和贾第虫(Giardiaintestinalis)引起的腹泻。NTZ还在拉丁美洲和印度广泛商业化，在这些地方其适用于治疗广泛的肠道寄生虫感染(Hemphill，Mueller等，2006)。建议的NTZ发挥其抗寄生虫活性的作用机制是通过抑制丙酮酸：铁氧还蛋白氧化还原酶(PFOR)酶依赖性电子转移反应，该反应对于无氧代谢是必不可少的(Hoffman，Sisson等，2007)。NTZ还表现出对于不具有PFOR的同源物的结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的活性，因此暗示了另一种作用机制。实际上，作者表明，NTZ还可以作为破坏膜电位和生物体内pH稳态的解偶联剂(deCarvalho，Darby等，2011)。

NTZ的药理作用不仅限于其抗寄生虫或抗菌活性，近年来，一些研究表明NTZ还可以赋予抗病毒活性(Di Santo和Ehrisman，2014；Rossignol，2014)。NTZ通过多种方式干扰病毒复制，包括阻断血凝素(流感)或VP7(轮状病毒)蛋白的成熟，或激活与先天免疫反应有关的蛋白PKR(综述参见(Rossignol，2014))。通过干扰关键的代谢和促死亡信号转导通路，NTZ也显示出广泛的抗癌特性(Di Santo和Ehrisman，2014)。

PPAR(α、β/δ(此后称作δ)和γ)属于激素激活的核受体家族。PPAR或“过氧化物酶体增殖物激活受体”是来自由以下配体激活的转录因子超家族的核受体：类固醇/甲状腺激素/类维生素A。迄今为止，已在小鼠和人中鉴定出三种PPAR同种型：PPARα，PPARδ和PPARγ。虽然PPARβ/δ在人体中的表达似乎普遍存在，但PPARα和γ表现出不同的组织分布(Braissant O和Wahli W，1998)。PPARα在具有高脂肪酸分解代谢活性的细胞中和在具有高过氧化物酶体活性的细胞(肝细胞，心肌细胞，肾近端小管，肠粘膜)中表达。PPARβ/δ在大多数组织中遍在地表达。就PPARγ表达而言，它主要限于脂肪组织，某些免疫系统细胞和视网膜，并且在其他器官中仅以痕量存在(Braissant O和Wahli W，1998)。