[发明专利]松弛素融合多肽及其用途

说明书

本发明涉及松弛素融合多肽，具体涉及松弛素2融合多肽及其用途。因此，本发明提供了松弛素融合多肽、核酸分子、载体、宿主细胞、药物组合物和包含其的试剂盒以及其包括治疗方法的用途。本发明的多肽和组合物尤其可用于治疗心血管疾病，例如用于治疗心力衰竭。

技术领域

本发明涉及松弛素融合多肽。特别地，本发明涉及松弛素2融合多肽及其用途。

背景技术

松弛素是属于胰岛素超家族的肽激素。在人类中，该松弛素肽家族包括具有高结构相似性但是低序列相似性的七种肽：松弛素1、松弛素2和松弛素3以及胰岛素样肽INSL3、INSL4、INSL5和INSL6。松弛素基因的编码区从信号肽开始，随后是B多肽链、C肽和A多肽链。信号肽和C肽通过蛋白水解除去以产生成熟的松弛素蛋白，该成熟的松弛素蛋白由通过两个链间二硫键共价连接的A链和B链组成。A链具有另外的链内二硫键。成熟的松弛素蛋白具有约6000Da的分子量。

松弛素是已知在妊娠期间介导全身血液动力学改变和肾脏适应性改变的多效激素。松弛素还示出具有抗纤维化特性并且在心力衰竭中具有有益效果。心力衰竭与显著的发病率和死亡率相关。其特征在于涉及增加的心肌细胞死亡和间质纤维化的复合组织重塑(Bathgate等人,2013；Felker等人,2014；Mentz等人,2013；Tietjens等人,2016；Wilson等人,2015)。松弛素激活大量信号传导级联，这些信号传导级联已示出在缺血-再灌注和心力衰竭的环境中是有益的(Bathgate等人,2013)。这些信号传导途径包括激活磷酸肌醇3-激酶途径和激活一氧化氮信号传导途径(Bathgate等人,2013)。

已经使用未修饰的重组人松弛素2，即serelaxin进行了临床试验。Serelaxin目前正处于急性失代偿性心力衰竭(ADHF)的III期临床试验。在该研究中，通过对住院的心力衰竭患者连续静脉内输注48小时来给药serelaxin(ClinicalTrials.gov标识符：NCT02064868)。在以前完成的临床试验中，静脉内给予serelaxin改进了心脏、肾脏和肝脏损害和充血的标记(Felker等人,2014；Teerlink等人,2013；Metra等人,2013)。然而，由于serelaxin从患者循环中快速清除，治疗效果对于住院的患者是受限的，并且一旦静脉内注射停止，正面效果迅速消失。另外，在静脉内接受serelaxin后，大约三分之一的患者经历了显著的血压降低(>40mm Hg)，因此必须将剂量减少一半或甚至更多。

WO 2013/004607描述了重组单链松弛素融合多肽，其中松弛素A链多肽通过接头序列融合至松弛素B链多肽。作者们发现至少五个氨基酸和少于十五个氨基酸的接头长度对于松弛素活性是必要的。WO 2013/004607还描述了融合至抗体的Fc结构域的重组单链松弛素2融合多肽，其表现出了比野生型松弛素2改善的半衰期。

鉴于目前用未修饰的重组松弛素进行的有希望的临床研究，仍然需要另外的重组松弛素融合多肽，这些融合多肽保留了松弛素的生物活性并提供了例如延长的半衰期和方便给药等优点。

发明内容

本发明涉及松弛素融合多肽，这些融合多肽包含由接头多肽连接的松弛素A链和松弛素B链，其中该接头多肽包含至少15个氨基酸。与其相关的是，本发明提供了融合多肽、核酸分子、载体、宿主细胞、药物组合物和包含其的试剂盒以及其包括治疗方法的用途。

在所附权利要求书中陈述了本发明的多个方面和实施例。本文还描述了本发明的这些和其他的方面和实施例。

附图和序列表说明

现在将参考附图更详细地描述本发明，其中：

图1提供了根据本发明的一些实施例的松弛素2融合多肽的示意图和缩写名；