[发明专利]Senicapoc用于治疗中风

说明书

由小胶质细胞和浸润性外周免疫细胞介导的神经炎症是中风病理生理学的主要组成部分。钙激活的钾通道K_Ca3.1在小胶质细胞中在受损的CNS中选择性表达，并且K_Ca3.1功能与小胶质细胞的促炎活化相关。K_Ca3.1更涉及与脑损伤相关的局部缺血/再灌注(中风)的病理生理学。Senicapoc作为一种具有已证实的安全性并且显示可穿过血脑屏障的研究药物，是一种有效的选择性K_Ca3.1抑制剂，可干预缺血/再灌注后的炎症级联反应，是一种潜在的中风治疗药物。

技术领域

本发明涉及使用Senicapoc治疗中风。

背景技术

中风是严重长期残疾的主要原因，也是美国的第五大死亡原因(Mozaffarian etal.,2015)。中风的治疗方法选择很少，且疗效有限(Prabhakaran et al.,2015)。针对急性缺血性中风的细胞反应，特别是免疫细胞的反应已有广泛研究，并于最近进行了详细的综论(Iadecola and Anrather,2011；Macrez et al.,2011)。中风后免疫反应的动力学在缺血后生理学中至关重要，脑缺血的双相或多相反应的概念现已得到认同(Hayakawa etal.,2010；Lo,2008；Maki et al.,2013)。缺血后炎症的特征在于涉及脑、其血管、循环血液和淋巴器官的一系列反应。许多这些过程在预处理介导的神经保护中起着重要作用(McDonough and Weinstein,2016)。

小胶质细胞是中枢神经系统(CNS)常驻免疫细胞(Benarroch,2013；Michell-Robinson et al.,2015)，其衍生自卵黄囊巨噬细胞，在早期发育期间进入CNS并且保持自身作为不同于循环单核细胞的群体(Ginhoux et al.,2010)。小胶质细胞通过修剪突触，清除死亡或垂死的细胞以及为其他细胞提供营养支持来维持脑内稳态(Zuchero andBarres,2015)。这些功能表明小胶质细胞在CNS的正常生理和发育中起关键作用(Jha etal.,2015)。小胶质细胞在缺血的神经炎症反应中起重要作用(Weinstein et al.,2010)。小胶质细胞表达Toll样受体(TLRs)和其他模式识别受体使它们能够识别病原体并上调效应免疫细胞因子和趋化因子特有的来响应各种刺激(van Rossum and Hanisch,2004)。小胶质细胞表达最多的是TLR4，内源性和外源性TLR4激动剂均有效激活小胶质细胞中的典型促炎反应(Dave et al.,2006；van Rossum and Hanisch,2004)。

尽管小胶质细胞激活通常被认为是促炎过程，但是最近的出版物表明小胶质细胞可以通过诸如神经元的代谢和生理支持(van Rossum and Hanisch,2004)，营养因子的产生(Nedergaard and Dirnagl,2005)，损伤的自噬和损伤组织的修复(Cunningham et al.,2005)的多种机制在中风中发挥保护作用(Lalancette-Hebert et al.,2007；Nedergaardand Dirnagl,2005)。小胶质细胞是缺血性损伤的第一响应者，在外周单核细胞/巨噬细胞浸润CNS之前激活(Umekawa et al.,2015)。缺血诱导小胶质细胞数量激增(Denes et al.,2007；McDonough and Weinstein,2016)和增殖(Denes et al.,2007)。小胶质细胞的药理学或遗传性消融影响多种啮齿动物中风模型的结果(Lalancette-Hebert et al.,2007；Szalay et al.,2016)。这些发现提供了强有力的证据支持先天免疫信号和小胶质细胞在缺血诱导的损伤和神经保护中的关键作用。