[发明专利]使用EPA和DHA的肝病治疗的长期功效

说明书

本发明涉及肝病的治疗。特别地，本发明涉及用于在受试者中治疗和/或预防肝病的组合物，其中所述组合物包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中EPA对DHA的比率为至少2:1。

本发明涉及肝病的医疗领域。具体而言，本发明涉及用于治疗和/或预防受试者中的肝病的组合物，其中所述组合物包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中EPA对DHA的比率为至少2:1。

脂肪肝是一种可逆的病症，其中甘油三酯脂肪的大泡通过脂肪变性过程积聚在肝细胞中(即细胞内脂质的异常保留)。尽管有多种原因，脂肪肝可被认为是在过量饮酒和肥胖者中在世界范围内发生的单一疾病。脂肪肝病是发达国家最常见的肝病。

脂肪肝病包括范围广泛的疾病阶段，从脂肪变性(其特征在于至少5％的甘油三酯积聚)到非酒精性或酒精性脂肪性肝炎(NASH/ASH)(其特征在于肝脏脂肪积聚和炎症)。纤维化见于20％的NASH/ASH患者中，并且肝细胞癌(HCC)形成在NASH/ASH肝脏中，即使在没有肝硬化的情况下。很难区分酒精性脂肪肝病和非酒精性脂肪肝病，并且两者都表现出不同阶段的微泡和大泡脂肪变化。目前对脂肪肝病的治疗选择是有限且无效的。

有证据表明ω-3脂肪酸在肝病(包括肝脏脂肪变性、NASH和HCC)的临床前模型中的有益效果。显示用10％(一种以大约1:1的比例含有ω-3-脂肪酸EPA和DHA的静脉内使用的乳剂)以2.4g脂肪/kg体重/天的量治疗导致改善的脂质代谢以及肝脏脂肪变性模型中的氧化应激的减少(Kalish等，2013)。计算到75公斤体重，这将导致仅通过脂肪(鱼油)就摄入1620kcal/天。

ω-3脂肪酸α-亚麻酸(ALA，64％)、EPA(16％)和DHA(21％)的口服补充与活组织检查证实为NASH的患者中在3-6个月后的肝脏组织学改善有关(Nogueira等,2015)。Li等人在2015年报道：在健康饮食和适度运动的支持下，在6个月内以1:1的比例摄取DHA/EPA改善了肝功能。

总之，存在关于EPA和DHA在肝病中的作用的数据。然而，这些研究的关注点或者是超过3-6个月的长期治疗，这就患者的依从性而言并不理想，特别是如果患者遵循像戒酒和健康饮食等措施就不会出现适应症的情况下；或者是使用导致无法使用的剂量要求的市售乳剂。

因此，对于罹患肝病的患者而言，仍然需要开发改进的疗法。

本发明要解决的技术问题可以被看作提供符合上述需求的手段和方法。该技术问题通过在权利要求和下文中表征的实施方式得以解决。

因此，本发明涉及用于在受试者中治疗和/或预防肝病的组合物，其中所述组合物包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中EPA对DHA的比率为至少2:1。

本文使用的术语“组合物”涉及上述重量比的EPA和DHA的任何混合物。所述组合物应当适用于所述疾病的治疗和/或预防。典型地，该组合物以药学上可接受的形式提供，例如，基本上不含有害的污染物的形式。因此，所述组合物的所有成分以足以用于制药应用的纯度等级提供。优选地，所述组合物根据GMP标准化条件或类似条件配制，以确保组合物应用前的质量、药品安全性和有效性。优选地，根据本发明的组合物由此可以配制为药物。典型地，所述药物要根据施用模式调适，包括其制剂以及包装。在本文中其他地方详细规定的推荐剂量应当优选明示在开处方者或者用户指导中。

在本文使用的术语“肝病”涉及任何损害生理性肝功能的病况。典型地，所述疾病选自酒精性或非酒精性脂肪肝病，特别是肝脂肪变性、脂肪性肝炎、肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌，优选肝细胞腺瘤(HCA)或肝细胞癌(HCC)。优选地，所述肝病为非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，特别是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脂肪变性、肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌，优选肝细胞腺瘤(HCA)或肝细胞癌(HCC)。这些肝病的症状和临床指征都是本领域公知的，并且在医学的标准教科书中有非常详细的描述。肝病的诊断通常可包括测量生化参数如肝酶，通过例如超声、CT或MRT技术对肝脏成像，和/或通过肝脏活组织检查获得的肝组织的组织学分析。