[发明专利]包含立即释放型卡培他滨和延长释放型卡培他滨的组合物

说明书

本发明涉及一种卡培他滨药物组合物，其中所述组合物包含立即释放型卡培他滨和延长释放型卡培他滨。此外，本发明披露了用于制备所述组合物的方法。

相关申请

本申请涉及2017年2月6日提交的印度临时申请201721004194，并且将该申请以其全文并入本文。

技术领域

本发明涉及一种卡培他滨药物组合物，其中所述组合物包含立即释放型卡培他滨和延长释放型卡培他滨。此外，本发明披露了用于制备所述组合物的方法。

背景技术

卡培他滨是具有抗肿瘤活性的氟嘧啶氨基甲酸酯。它是口服给予的5’-脱氧-5-氟尿苷(5’-DFUR)系统性前药，其被转化为氟尿嘧啶。卡培他滨的分子式为C₁₅H₂₂FN₃O₆，并且分子量为359.35，并且具有以下化学结构：

US 4966891和US 5472949披露了氟胞苷衍生物和N⁴-(取代的氧基羰基)-5’-脱氧-5-氟胞苷化合物，它们分别涵盖了卡培他滨及其使用方法。卡培他滨由罗氏公司(Roche)在市场上作为用于口服给予的包含150或500mg卡培他滨的立即释放型片剂在商品名下销售。中的非活性成分包括：无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、硬脂酸镁和纯化水。桃色或浅桃色薄膜包衣含有羟丙基甲基纤维素、滑石、二氧化钛、和合成的黄色和红色氧化铁。卡培他滨指示用于结肠癌、转移性结直肠癌和转移性乳腺癌，作为单一疗法或组合疗法。

卡培他滨的推荐标准起始剂量是每日口服两次1250mg/m²(早晚；相当于2500mg/m²总日剂量)，持续2周接着是1周的休止期，作为3周周期给予。与多西紫杉醇组合，卡培他滨的推荐剂量是每日两次1250mg/m²，持续2周接着是1周的休止期，与每3周1小时静脉输注的75mg/m²多西紫杉醇组合。卡培他滨片剂应在用餐结束后30分钟内用水吞服。

目前可用的立即释放型(IR)卡培他滨组合物具有大约1.5小时的T_最大和0.75小时的T_1/2(图1)。此外，可用的组合物不保持恒定的血浆浓度，即难以实现稳态浓度。

在给予目前可用的IR卡培他滨组合物后，卡培他滨的血浆浓度在大约6小时后达到低于最小有效浓度，这导致在给予剂量后6至12小时之间没有治疗效果。

卡培他滨对癌症的治疗具有高的治疗价值。卡培他滨的IR片剂可能导致严重的胃肠道副作用。到目前为止，报道了若干种方法来克服与IR组合物相关的问题。

WO 2013030602披露了用于口服给予的延长释放型药物组合物，其基本上包含无定形卡培他滨或其类似物以及任选地延长释放型组分，其中该延长释放型组分以相对于该卡培他滨或其类似物的总重量小于200％w/w的量存在。

WO 2006110800披露了包含卡培他滨的多微粒改进释放型组合物，其中在口服递送后，该组合物以脉动方式递送卡培他滨。

US 20070122481披露了包含卡培他滨的多微粒改进释放型组合物，其中在口服递送后，该组合物以脉动方式递送卡培他滨。

然而，仍然需要开发卡培他滨组合物，其克服与当前可用的IR片剂相关的问题并且在给予后从包含立即释放型卡培他滨和延长释放型卡培他滨的组合物中释放药物最高达12小时，该组合物进而应提供并且维持卡培他滨的有效血浆浓度持续大约12小时。

发明目的

因此，本发明的目的是提供一种卡培他滨药物组合物，其中所述组合物包含立即释放型卡培他滨和延长释放型卡培他滨，其中卡培他滨从所述组合物中的溶出延长最高至12小时。