[发明专利]肝病治疗剂

说明书

本发明公开了一种用于预防或治疗脂肪肝疾病的药物组合物，其含有吡唑类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。3‑苯基‑4‑烷基‑1‑(吡啶‑2‑基)‑1H‑吡唑‑5‑醇或其药学上可接受的盐能够有效地抑制脂肪肝，肝脏炎症和肝纤维化，并且可用于预防或治疗NAFLD，特别是NASH。

【技术领域】

本发明涉及含有吡唑类化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的肝病治疗剂。

【背景技术】

已知非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是最常见的慢性肝病，与2型糖尿病，肥胖和代谢综合征密切相关[Cohen JC，Horton JD，Hobbs HH.Science 2011；332：1519-23.]。

非酒精性脂肪肝疾病是指脂肪肝状况，其中过量的中性脂肪沉积在肝脏中，并且从广义上讲，包括单纯性脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化[Cohen JC，Horton JD，Hobbs HH.Science 2011；332：1519-23.]。

除肥胖，糖尿病和血脂异常外，非酒精性脂肪肝病被认为是代谢综合征的重要因素，大多数代谢综合征患者患有非酒精性脂肪肝疾病[Szczepaniak LS，Nurenberg P，Leonard D，Browning JD，Reingold JS，Grundy S，Hobbs HH，Dobbins RL.Am J PhysiolEndocrinol Metab 2005；288：E462-8.]。一般而言，当中性脂肪合成超过肝脏中性脂肪消化时，例如，当肝脏中游离脂肪酸的吸收增加或中性脂肪的生物合成被碳水化合物代谢增加时，就会发生非酒精性脂肪肝疾病[Birkenfeld AL，Shulman GI.Hepatology 2014；59：713-23.]。游离脂肪酸是肝脏中发生的中性脂肪合成的成分，通过饮食或体内生物合成结合到肝脏中并从脂肪组织释放[Musso G，Gambino R，Cassader M.Prog Lipid Res 2009；48：1-26.]。

由于长时间的营养过剩而发生的脂肪细胞中的慢性炎症可能导致促进脂肪分解，血液中脂肪酸和中性脂肪增加，以及脂肪细胞中巨噬细胞的浸润，这导致TNF-α的分泌，TNF-α是典型的炎性细胞因子。这导致骨骼肌中脂肪酸的掺入增加，导致骨骼肌中累积的脂肪量和肌肉中的胰岛素抗性增加[Guilherme A，Virbasius JV，Puri V，Czech MP.Nat RevMol Cell Biol 2008；9：367-77.]。

一般来说，非酒精性脂肪肝疾病的原因已经基于两个命中假设进行了解释。

第一次打击是由于胰岛素抵抗和游离脂肪酸增加而在肝脏中沉积中性脂肪。第二个打击是氧化应激引起脂肪的过氧化，从而导致坏死性炎症的变化，这被发现诱导组织学变化，称为“非酒精性脂肪性肝炎”[Day CP，James OF.Gastroenterology 1998；114：842-5.]。

脂质代谢物显示肝细胞损伤和毒性的代表性机制包括内质网应激和氧化应激。当未能适当改变其结构的蛋白质(未折叠蛋白质)在内质网中积累时，诱导未折叠蛋白质反应(UPR)，激活IRE1，ATF6和PERK。已经显示这些反应激活NF-κB、c-Jun、N-末端激酶和氧化应激途径，其促成从简单脂肪变性到脂肪性肝炎的进展[Birkenfeld AL，ShulmanGI.Hepatology 2014；59：713-23.]。

同时，没有研究表明本发明的吡唑类化合物具有预防和治疗脂肪肝疾病的作用。

【现有技术文献】

【专利文献】

(专利文献1)韩国专利第10-1280160号

(专利文献2)韩国专利第10-1633957号

【非专利文献】