[发明专利]将利用棓酚基改性的透明质酸衍生物用作底物的水凝胶及其用途

说明书

本发明提供将利用邻苯三酚(PG)成分(pyrogallol moiety)接合的透明质酸(HA，hyaluronic acid)用作底物的水凝胶平台。本发明的透明质酸‑邻苯三酚(HA‑PG)高分子结合物可通过使用氧化剂或调节pH的两种互不相同的方法迅速交联。本发明的水凝胶具有优秀的生物相容性，并且，可根据各自的交联方式有效调节交联速度、弹性、粘结力等的物理特性。本发明的水凝胶可根据这种优秀的稳定性和功能性利用于包括如给药、创伤治疗剂或防粘连剂的生物制药材料、医疗及化妆品等的各种领域。

技术领域

本发明涉及将利用棓酚基改性的透明质酸衍生物用作底物的水凝胶及其用途。

背景技术

随着医疗及生物工业、化妆品等的产业市场急速扩张，对于功能性生物材料(biomaterials)的关心日益增加。尤其，相比于具有毒性或能够引发副作用的化学合成高分子，对于利用安全性得到确保的天然高分子的生物相容材料的研发备受关注。

进行了与作为生物相容材料的透明质酸有关的各种研究及研发。透明质酸为来源于生物的高分子，当适用于生物体时，几乎不产生副作用，由于所包含的糖的化学结构式，具有亲水性。并且，含有很多水分，在关节中具有物理缓冲效果及与摩擦有关的润滑效果，以参与皮肤的柔韧性而周知。并且，具有对于从外部的细菌侵入的保护特性，由于生物体内的透明质酸酶(hyaluronidase)，当向生物体内移植时，被生物降解，使各种药物与透明质酸相结合，来用作药物传递系统的重要材料。尤其，在美国食品药品监督管理局承认透明质酸之后，广泛用作医疗用生物体材料、组织工程支架的材料及给药高分子。并且，在皮肤的各种互不相同的层具有丰富的透明质酸，例如，具有如水分供给功能、辅助细胞外基质组织的功能、起到填充物质的作用的功能及参与组织再生机制的功能的复合功能。但是，在老化的同时，皮肤中的透明质酸、胶原蛋白、弹性蛋白及除此之外的基质聚合物的量减少。例如，当重复暴露在太阳光下的紫外线时，真皮细胞减少他们的透明质酸的生产量，并增加其分解速度。这种物质的损失导致皱纹、毛孔、水分丢失和/或老化等的不优选状态。因此，作为改善皮肤状态的方法中的一种，广泛使用将透明质酸用作主要成分的填充物组合物。

作为现有的透明质酸相关技术，在各种文献中记载对使用如双环氧化物、双卤化物、甲醛放入等的具有两个官能团的化合物进行交联键的不溶性透明质酸衍生物进行合成的例。尤其，在美国专利第4582865号中公开通过使用二乙烯基砜来实现透明质酸的交联的例，在美国专利第4713448号中公开利用甲醛的交联反应，在美国专利第5356883号中公开通过使用各种碳化二亚胺来利用O-酰脲或N-酰脲对羧基进行改性的透明质酸衍生物胶的合成例。但是，在通过上述专利所公开的方法制备的透明质酸交联物中，与透明质酸分解酶有关的稳定性低，未反应化学物质的含量高，因此，具有诱发生物毒性的可能。并且，不易按照所要使用的用途调节交联或物性，在用作各种医疗用材料时受限。因此，依然需要研究可以维持优秀的生物相容性且容易调节透明质酸水凝胶的物性的技术。

因此，为了解决上述问题，本发明人坚持不懈地研发能够提高作为生物相容性物质的透明质酸的功能性的技术。最终，研发了利用邻苯三酚基进行改性的基于透明质酸的水凝胶平台技术，并据此完成了本发明。

发明内容

技术问题

如上所述，本发明的目的在于，提供利用邻苯三酚基对透明质酸进行改性来制备的透明质酸衍生物及其制备方法。

本发明的再一目的在于，提供包含对上述透明质酸衍生物进行交联的透明质酸衍生物水凝胶的制备方法。

本发明的另一目的在于，提供具有透明质酸衍生物进行交联的结构的透明质酸衍生物水凝胶。

本发明的还有一目的在于，提供利用上述透明质酸衍生物水凝胶的药物传递载体或药物传递系统(DDS，Drug Delivery System)。

本发明的又一目的在于，提供包含上述透明质酸衍生物水凝胶的组织工程支架等的医疗用材料。