[发明专利]包含铜-羟基吡喃酮络合物的抗微生物组合物

说明书

基于铜与羟基吡喃酮类(例如麦芽酚)之间形成的两亲性铜络合物描述了基于铜的抗细菌剂。在另一些方面中，本发明涉及基于PEG的软膏剂，这显示出它们对于铜的两亲性络合物的表面递送特别有效。特别地，显示出PEG软膏剂限制细菌生长，即使在不存在铜药剂时也是如此。然而，当将铜羟基吡喃酮添加到PEG中时，该抑菌作用在本文中显示成为真正的杀生物作用。

技术领域

本发明涉及包含聚亚烷基二醇和铜羟基吡喃酮络合物的组合物及其作为抗微生物剂的用途。本发明还涉及所述组合物的医学用途，特别是用于伤口愈合和/或治疗或预防微生物感染。

背景技术

自20世纪80年代以来，新的抗微生物剂的开发逐渐减缓，面对新出现的多重耐药病原体存留着黯淡的前景。所谓的“超级病菌(superbug)”越来越被认为是对公众健康的全球性威胁，这推动了对新的抗微生物剂(包括无机药剂，例如基于铜和银的那些)的探索。这些金属已具有历史上的用途，并且重要的是，猜想其被通过多重杀生物机制而发挥作用，所述杀生物机制可通过要求微生物必须经历多重突变以获得抗性而潜在地提高临床寿命。在这两种金属中，银显示出更高的抗微生物效力：然而，成本、对宿主的体内毒性和化学不稳定性可能限制其用于临床应用(例如感染伤口的愈合)的应用。尽管通常认为铜效率较低，但其价格低廉，并且作为必需的微量营养物，人和其他动物可以更好地耐受而允许使用更大的剂量。然而，由于其较低的杀生物效力，使微生物对铜的生物利用度最大化的递送系统的开发对于其在临床环境中的使用是至关重要的。

WO 2016/170152(医学研究委员会，Medical Search Council)公开了铜的氧代氢氧化物纳米粒组合物，其中一种或更多种配体被铜的氧代氢氧化物的氧代基或羟基非化学计量地取代。公开了包含纳米粒的组合物用作能够释放游离铜的抗细菌组合物。

WO 98/16218和美国专利号：6,197,763(Pflori limited)描述了在膳食金属(例如铜、锰或铁)和配体(包括抗坏血酸盐/酯、天冬氨酸盐/酯、柠檬酸盐/酯、组氨酸、苹果酸盐/酯、麦芽酚(3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮)、葡糖酸盐/酯、谷氨酸盐/酯、谷氨酰胺、琥珀酸盐/酯和酒石酸盐/酯)之间形成的治疗性络合物以用于治疗胃肠道细菌感染的用途。WO00/16736涉及铜环状α-羟基酮络合物作为口腔护理中具有抗细菌斑活性的活性成分。JP2002/255956描述了铜-吡喃酮络合物作为食品中的抗真菌剂。Hudekova等(FoliMicrobiol.，41(6)：473-476，1996)描述了用Cu、Zn、Mn、Mg或Ni制备的金属离子曲酸络合物，针对抗细菌和抗真菌活性对其进行测试。发现铜络合物仅针对枯草芽孢杆菌(B.subtilis)和铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)具有活性。

用于有效递送抗微生物金属离子(例如铜)的方法的开发仍然是本领域中，特别是用于临床环境中未解决的问题。

发明概述

概括地说，本发明基于以下发现：包含铜羟基吡喃酮络合物的抗细菌组合物能够以可杀菌形式递送铜。尽管强配位剂将铜保持在溶液(包括生理流体)中，且因此预期作为针对杀生物性铜的良好递送载剂，但本发明人发现在例如铜EDTA的络合物中，对铜具有过度亲和力的配体具有使得一部分铜金属不能与细菌相互作用，从而显著抑制其抗细菌作用的作用。另一方面，铜盐(例如氯化铜)，能够向细菌提供游离铜并且因此比强铜络合物更有利。

然而，这些组合物所具有的缺点在于，在生物学相关组分(例如蛋白质)存在下，它们的杀菌作用会降低。该限制是与临床上相关的，这是因为蛋白质是生理流体(例如伤口渗出物)中的丰富组分。因此，本发明提供了基于铜的抗细菌剂，其通过使用两亲性铜络合物(例如在铜和羟基吡喃酮(例如麦芽酚)之间形成的络合物)来改善这两个缺点。这是通过实验证实的，在实验中将铜在包含BSA的细菌培养基中孵育，该实验显示麦芽酚铜在40ppm铜下完全抑制大肠杆菌(E.coli)生长，而氯化铜在50ppm铜下仅实现了60％抑制。