[发明专利]钠离子通道抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用

说明书

一种钠离子通道抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物，所述钠离子通道抑制剂如式(X)所示的化合物。该钠离子通道抑制剂的方法，其多晶型物及制备方法，以及其药物组合物。所述化合物和药物组合物用于治疗疼痛、抑郁症、心血管疾病、呼吸系统疾病或精神疾病。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域。具体地，本发明涉及5-氯-4–((4-(4-氯-3-甲基苯基)哌嗪-1- 基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)-2-氟苯甲酰胺化合物的多晶型物、其制备方法和由其制备的药物 组合物。

背景技术

最近，英国的Cox等在Nature上首次报道了编码电压门控Nav1.7通道的SCN9A基因突 变导致遗传个体无痛症的出人意料研究结果。该遗传突变的个体先天失去痛觉，但机体的其 它功能完全正常，此外最近的研究表明，表达在DRG神经元的电压门控Nav1.7通道参与痛 信号的产生并发挥控制痛觉信号传入的闸门功能。该研究提示Nav1.7通道可能会成为选择性 治疗疼痛并无副作用的药物靶点。

越来越多的身体证据表明Nav1.7在多种疼痛状态(包括急性、慢性、炎性和/或神经性疼 痛)中扮演重要的角色，在人类中，Nav1.7蛋白质积累于神经瘤，特别是引起疼痛的神经瘤。 Nav1.7功能增加的突变(不论是遗传性或偶发性)已被认为涉及原发性红斑性肢痛(一种特征为 四肢的灼痛和发炎的疾病)，和突发性极度疼痛症。有关非选择性钠通道阻断剂利多卡因和美 西律可缓和遗传性红斑性肢痛的症状，以及卡马西平可有效地减低PEPD的侵袭的次数和严 重度的报道结果与上述观察相一致。Nav1.7在疼痛中扮演的角色的其他证据可见于SCN9A 基因的功能丧失的突变的显型。后续的研究已显示会导致SCN9A基因的功能丧失与CIP显 型的许多不同的突变。

由于Nav1.7特异地在DRG感觉神经元表达而不在心肌细胞和中枢神经系统等其它组织 表达，因此研发其特异阻断剂用于治疗慢性痛，不仅可能提高疗效，且副作用也会大大减少， 并且Nav1.7离子通道的选择性抑制剂几乎可用于各种疼痛的治疗。

目前虽已有专利文献报道了多类Nav1.7离子通道抑制剂，然而经过深入研究后发现，现有的 一些Nav1.7离子通道抑制剂在对其他离子通道的选择性，如钾离子通道以及对人肝微粒体稳 定性等方面存在不足，由于与HERG钾离子通道相关的心脏毒性以及预测化合物在肝组织清 除率的人肝微粒体稳定性指标对药物开发的影响至关重要，因此迫切需要开发更加安全有效 的镇痛药，使其具有较高功效和较少副作用。本发明正是在前述工作的基础上开发了代谢好 且高选择性Nav1.7离子通道抑制剂的多种盐型和晶型，有助于进一步的药物开发。

发明内容

在本发明的第一方面，提供了一种结构如式(X)所示的化合物或其药学上可接受的盐或其 多晶型物：

在另一优选例中，所述药学上可接受的盐为酸式盐或碱式盐，其中酸式盐选自下组任一 盐：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、L-乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、L-苹 果酸盐、己二酸盐、L-酒石酸盐、马尿酸盐、柠檬酸盐、粘酸盐、乙醇酸盐、D-葡萄糖醛酸盐、苯甲酸盐、龙胆酸盐、烟酸盐、乙二磺酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、2-羟基乙 磺酸盐和氢溴酸盐；碱式盐选自下组：三乙醇胺盐、钠盐或钾盐。

在另一优选例中，所述药学上可接受的酸式盐选自下组任一盐：盐酸盐、硫酸盐、氢溴 酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、L-酒石酸盐、柠檬酸盐、和富马酸盐。

在另一优选例中，所述药学上可接受的碱式盐选自下组：钠盐或钾盐。

在另一优选例中，所述药学上可接受的酸式盐选自下组：盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐 或马来酸盐。

在另一优选例中，所述钠盐或钾盐为与选自下组的碱所形成的：氢氧化钠或氢氧化钾。

在另一优选例中，所述药学上可接受的盐为：盐酸盐、马来酸盐或钾盐。