[发明专利]SB-939的盐的晶型及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及化合物(I)的盐的晶型及其制备方法和用途。本发明提供的新晶型CS7、CS9、CS1和CS3的引湿性低、稳定性好、纯度高、不易发生降解、溶解度高且机械稳定性好。为含化合物(I)药物的制备提供了新的更好的选择，对于药物开发具有非常重要的意义。

技术领域

本发明涉及药物晶体技术领域。具体而言，涉及SB-939的盐的晶型及其制备方法和用途。

背景技术

组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylase，简称HDAC)抑制剂可抑制肿瘤细胞的DNA复制和RNA转录，可达到治疗和预防肿瘤的目的。作为一类表观遗传修饰酶，HDAC对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。研究表明，HDAC抑制剂联合去甲基化药物可能会对急性髓性白血病(Acute Myeloid Leukemia，AML)原始细胞表观遗传学产生协同作用，使机体内抑癌基因的表达得以恢复。

Pracinostat，又称SB-939，是MEI制药公司正在开发的一种HDAC的有效口服抑制剂。SB-939临床用于治疗前列腺癌、急性髓性白血病、骨髓发育异常综合征，并取得了良好的效果。SB-939的化学名称为：(2E)-3-[2-丁基-1-[2-(二乙基氨基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基丙烯酰胺(以下称为“化合物(I)”)，其化学结构式如下所示：

在药物研究领域，不同的药物晶型具有不同的颜色、熔点、溶解度、溶出性能、化学稳定性、机械稳定性等，这些特性可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性，从而导致临床药效差异。因此，晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。

目前没有SB-939相关的晶型信息报道，因此，需要开发SB-939的新晶型，寻找适合药用的优势晶型，以适于药物的工业化生产要求。本发明提供SB-939的二盐酸盐的新晶型CS7、CS9、CS1和CS3。本发明提供的新晶型引湿性低、稳定性好、纯度高、不易发生降解、溶解度高且机械稳定性好。为含SB-939的药物的制备提供了新的更好的选择，对于药物开发具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的主要目的是提供化合物(I)的盐的晶型及其制备方法和用途。

根据本发明的目的，本发明提供化合物(I)的二盐酸盐的晶型CS7(以下称作“晶型CS7”)。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型CS7的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为6.4°±0.2°、20.1°±0.2°、14.1°±0.2°处有特征峰。

进一步的，所述晶型CS7的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为19.4°±0.2°、16.5°±0.2°、22.2°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。优选的，所述晶型CS7的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为19.4°±0.2°、16.5°±0.2°、22.2°±0.2°处均有特征峰。

更进一步的，所述晶型CS7的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为22.8°±0.2°、8.8°±0.2°、18.7°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。优选的，所述晶型CS7的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为22.8°±0.2°、8.8°±0.2°、18.7°±0.2°处均有特征峰。

在一个优选的实施方案中，所述晶型CS7的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为6.4°±0.2°、20.1°±0.2°、14.1°±0.2°、19.4°±0.2°、16.5°±0.2°、22.2°±0.2°、22.8°±0.2°、8.8°±0.2°、18.7°±0.2°处有特征峰。

非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，晶型CS7的X射线粉末衍射谱图如附图1所示。

非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，本发明提供的晶型CS7，当进行差示扫描量热分析(DSC)时，加热至122℃附近开始出现第一个吸热峰。其DSC曲线如图2所示。