[发明专利]芳基烃受体(AhR)调节剂化合物

说明书

本发明涉及可以用作芳基烃受体(AhR)调节剂，并且特别是用作AhR拮抗剂的6‑氨基‑1H‑吲哚‑2‑基化合物。本发明进一步涉及化合物用于通过由所述化合物结合所述芳基烃受体来治疗和/或预防疾病和/或病况的用途。

技术领域

本发明涉及可以用作芳基烃受体(AhR)调节剂，并且特别是用作AhR拮抗剂的化合物。本发明进一步涉及化合物用于通过由所述化合物结合所述芳基烃受体来治疗和/或预防疾病和/或病况的用途。

背景技术

芳基烃受体(AhR)为配体调节的转录因子，其属于碱性螺旋-环-螺旋PAS(Per-Arnt-Sim同源性结构域)家族，在小鼠和人类的大多数组织中表达并且已知在小鼠中介导2,3,7,8-四氯二苯并-对二噁英(TCDD)的很多毒性。AhR蛋白以与HSP90和其它蛋白的复合物的形式位于真核细胞的细胞质中。拮抗性配体如TCDD的结合导致AhR从含有HSP90的复合物的解离，输送至细胞核并且与其异二聚体伴侣(heterodimeric partner)ARNT缔合。该异二聚体复合物可以结合至位于例如CYP1A1、CYP1B1、ALDH3A1、NQO1、UGT1A1等基因的启动子区中的AhR反应元件，并且在例如TCDD等非常强效且有效的AhR激动剂的情况下诱导此类基因的转录。

通过调控异生物质转化(xenobiotic transformation)中涉及的基因(例如CYP1A1)的表达，AhR在作为AhR表达的重要位置的肝脏和肠中的异生物质的解毒中起重要的作用。该活性可以为由AhR发挥的一些所记载的化学预防和肿瘤抑制效果的基础。另一方面，已知CYP1A1将一些前致癌物如苯并(a)芘代谢为DNA反应性中间体，导致诱变和肿瘤形成(Murray等人，Nat Rev Cancer.2014年12月；14(12):801-14；Safe等人，ToxicolSci.2013年9月；135(1):1-16)。

在小鼠癌症模型中，AhR的敲低(knock-down)通常导致癌细胞系的增殖和/或侵袭和迁移减少，并且组成型活性AhR的过表达导致体内胃癌和肝癌的加重(Safe等人，ToxicolSci.2013年9月；135(1):1-16)。

AhR在肠上皮组织、肺上皮和皮肤中相对较强地表达。在这些组织中，AhR表达在例如T细胞、树突细胞、朗格汉斯细胞(Langerhans Cell)、巨噬细胞、肥大细胞等淋巴起源的细胞中是特别高的。在这些隔室中的一种可能的功能为整合来自肠、肺和皮肤中的共生微生物组的信号，已知所述共生微生物组产生被认为可平衡免疫系统对微生物组的反应的吲哚AhR调节剂的多种混合物(Bessede等人，Nature.2014年7月10日；511(7508):184-90，Zelante等人，Immunity.2013年8月22日；39(2):372-85，Romani等人，Eur J Immunol.2014年11月；44(11):3192-200)。

已经发现AhR的表达在晚期人类前列腺癌中具有组成型活性(Richmond等人，2014,PLoS ONE 9(4)：e95058)，在乳腺癌(Li等人，Int J Clin Exp Pathol.2014年10月15日；7(11):7931)和胰腺癌(Koliopanos等人，Oncogene.2002年9月5日；21(39):6059-70)中过表达。通过小分子调节剂来调节AhR通路活性对具有非常有限的治疗选择的这些毁灭性的疾病中的一些会是有益的。

在最近由波士顿大学的Trustees公开的专利申请US 2016/01752278中，要求保护特征为AhR调节剂的新型小分子药剂以抑制癌细胞增殖以及肿瘤细胞侵袭和转移。

AhR调节剂并且特别是主要具有拮抗活性的调节剂可以用作用于实体瘤(例如，胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌)的治疗的药剂。

发明内容

本发明要解决的问题在于提供具有AhR拮抗活性并且可以用于治疗和/或预防AhR介导的疾病的化合物。