[发明专利]制备水溶性毛喉萜的新工艺

说明书

本发明涉及制备毛喉萜和环糊精络合物和重量比为1:0.2‑1:4(w/w)的毛喉萜和γ‑环糊精的包合络合物的新方法。还提供包含上述络合物的药物组合物及其用途。

技术领域

本发明涉及一种制备毛喉萜和环糊精络合物、以及制备含有重量比为1:0.2-1:4(w/w)的毛喉萜和γ-环糊精的包合络合物的新方法。还提供了含有所述络合物的药物组合物及其用途。

背景技术

毛喉萜是一种十二烷二萜，由印度毛喉鞘植物(毛喉鞘蕊花)产生。毛喉萜作为一种工具常用于生物化学中，在细胞生理学的学习和研究中用来提升环AMP(cAMP)的水平。毛喉萜活化腺苷酸环化酶并且提升cAMP的细胞内水平(Metzger H.et.al.,1981,Arzneimittelforschung,1248-50)。cAMP是使细胞对激素和其它细胞外信号作出合适的生物响应所必需的重要的第二信使。它需要下丘脑/垂体轴中的细胞交流和激素的反馈控制。环AMP作用为活化对cAMP敏感的路径，如蛋白激酶A和交换蛋白(Epac)。

毛喉萜是一种二萜，在1位、9位含有2α-羟基，6位含有β-羟基、7位含有β-乙酰氧基，其水溶性受限，使毛喉萜活化曲线难以被测出，并且难以应用于药物开发。有机溶剂被显示可以溶解毛喉萜，但是所述溶剂也可以抑制毛喉萜活化腺苷酸环化酶的能力(HuangR.D.et.al.,1982，J.Cyclic.Nucleotide Res.,385-394)。

已经通过将毛喉萜溶于羟丙基-γ环糊精的溶液中来制备毛喉萜的水溶液。毛喉萜在40％(w/v)的羟丙基-β-环糊精水溶液和羟丙基-γ-环糊精水溶液中的最大溶解度分别为2.5mM和9.8mM(Laurenza A.et al.,1987，Molecular Pharmacology,32:133-139)。因此获得的溶解度提升了大约16倍和大约65倍。

环糊精是环状低聚糖族，具有亲水外表面和亲脂中央空腔。它们由(α-1,4)位连接的具有亲脂中央空腔的α-D-吡喃葡萄糖单元构成。由于吡喃葡萄糖单元的椅状结构，环糊精分子形状像锥形，仲羟基从宽的一边伸出，伯基从窄的一边伸出。环糊精具有大量的氢供体和受体，不能渗透过亲脂性膜。

在制药行业中，环糊精主要用作络合剂，用来提升难溶药物的水溶性，以及提升它们的生物利用率和稳定性(Loftsson T.et al.,2005，Expert.Opin.Drug.Deliv.,335-351)。

最常见的天然环糊精由6个(α-环糊精)，7个(β-环糊精)和8个(γ-环糊精)吡喃葡萄糖单元组成。其它已知的天然环糊精是δ-环糊精。羟基的无规取代可以提升溶解度。溶解度提升的主要原因在于无规取代将晶型的环糊精转变为无定形的异构体衍生物的混合物。环糊精衍生物包括β-环糊精和γ-环糊精的羟丙基衍生物、无规甲基化的β-环糊精、磺基乙醚的β-环糊精以及支链的环糊精，如葡萄糖基-β-环糊精(Loftsson T.et al.,2005)。在碱性溶液中，环糊精与环氧丙烷反应时，2-羟丙基将与一个或多个环糊精上的羟基(HP-环糊精)连接。更多的羟基被2-羟丙基取代，也导致低聚羟基环氧丙烷侧链的形成。

多种制备药物环糊精络合物的方法已经是已知的，例如，举个例子，共沉淀、成浆，揉捏或研磨。在US20050051483中，毛喉萜-β-环糊精络合物是通过将毛喉萜加入到溶解有羟丙基-β-环糊精的水中，搅拌混合物并过滤制备而成。

Saettone M.F等人描述了含有毛喉萜的外用溶液。其中特别声明β-环糊精和γ-环糊精并非毛喉萜的有效增溶剂。(Journal of Ocular Pharmacol，vol.5,no.2 1989,pp.111-118)

但是，目前仍需提供毛喉萜和环糊精络合的改进方法，以导致环糊精-络合物中具有高含量的毛喉萜。

本发明的目的是提供改进毛喉萜和环糊精络合的方法，以及提供具有改进的溶解度同时结构得以保持的毛喉萜络合物。

发明内容