[发明专利]确定新的给药方案的方法

说明书

本发明提供了治疗革兰氏阴性细菌感染的方法，该方法包括将有效量的磷霉素与至少一种选自由哌拉西林‑他唑巴坦、头孢他啶和美罗培南组成的组的抗微生物剂给受感染的受试者的共同施用方案。本发明进一步提供治疗具有细菌感染的受试者的方法，该细菌感染包括感染有选自由金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌和大肠杆菌组成的组的“抗性”突变体亚群，该方法包括(a)从患有细菌感染的受试者获得样品；(b)鉴定所述样品中“抗性”突变体亚群的存在；(c)向受试者共同施用磷霉素和至少一种抗微生物剂，其中在共同施用后，细菌密度有效减少并且“抗性”突变体亚群被抑制。

技术领域

本发明提供了确定新的给药策略(dosing strategy)的方法，该策略优化了哺乳动物中阳性治疗结果的概率(可能性，probability)。具体地，本发明提供了使用用于注射或口服施用的磷霉素(fosfomycin)(FOS)——单独地或与其他剂组合——治疗和预防革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的异抗性(hetero-resistant)亚群的新的给药方案(剂量给药方案，dosing regimen)的方法。

背景技术

ZTI-01(磷霉素，FOS，用于注射)展示出包括多元抗药性(multi-drug resistant)(MDR)生物体的体外广谱活性。FOS显示对其他抗生素类别没有交叉抗性，并且FOS作用机制独特地抑制肽聚糖生物合成的早期步骤。已经提出其他抗生素剂与FOS组合以增强MDR生物的细菌杀灭。了解抗微生物剂的药代动力学(PK)以评估PK/与功效相关的药效学参数以及单剂量ZTI-01和口服(PO)磷霉素氨丁三醇在健康受试者中的安全性、耐受性和PK是至关重要的。

ZTI-01正在美国(US)开发，其用于治疗住院患者的复杂尿路感染。MOA将FOS与其他类别的抗生素区分开来。FOS通过与MurA的共价结合抑制细胞壁合成的早期步骤。FOS展示出针对包括多元抗药性(MDR)生物体的革兰氏阴性(GN)和革兰氏阳性(GP)细菌的广泛体外活性。不同的MOA抗生素组合经常用于治疗涉及MDRs，并且仍然需要产生协同作用和缺乏拮抗作用的最佳FOS组合。

基于口服制剂的CLSI解释标准的存在仅用于琼脂稀释(AD；25μg/mL的葡萄糖-6-磷酸[G6P]补充)和平板扩散(纸片扩散，disk diffusion)(DD)方法的粪肠球菌(Enterococcus faecalis(EF))和大肠杆菌(Escherichia coli(EC))的尿道分离菌群中。以6g的剂量用于cUTI8 hr的ZTI-01是环氧化物抗生素类的唯一成员。与其他剂相比，独特的MOA在细胞壁合成抑制的早期步骤起作用。因此，FOS不受革兰氏阴性(GN)和革兰氏阳性(GP)细菌中常见的共有抗性机制的影响。

具有主要肾脏消除途径的活性使ZTI-01成为cUTI患者的潜在有利疗法。1期数据被用于开发种群PK(PPK)模型以描述磷霉素的时程并评估潜在的2/3期的稀疏PK采样策略。

鉴于上述情况，本发明的一个目的是提供本文所述的期望特征以及其他优点，诸如降低治疗中抗药性的可能性。

发明内容

本发明提供了治疗革兰氏阴性细菌感染的方法，包括将有效量的磷霉素与至少一种抗微生物剂一起给受感染的受试者的共同施用方案，所述至少一种抗微生物剂选自由哌拉西林-他唑巴坦、头孢他啶和美罗培南(Meropenem)组成的组。任选地，将其他抗微生物剂与磷霉素和至少一种选自由哌拉西林-他唑巴坦、头孢他啶和美罗培南组成的组的抗微生物剂给受感染的受试者的共同施用方案组合。

在一个方面，革兰氏阴性细菌感染是由肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)引起的感染。另一方面，其中革兰氏阴性细菌感染是由铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)引起的感染。再一方面，革兰氏阴性细菌感染是由鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)引起的感染。