[发明专利]用于从反应产物混合物中回收酯化纤维素醚的方法

说明书

披露了一种用于从由(a)纤维素醚与(b)脂族一羧酸酸酐或者二或三羧酸酸酐或者脂族一羧酸酸酐和二或三羧酸酸酐的组合的反应获得的反应产物混合物中回收酯化纤维素醚的方法，所述方法包括以下步骤：(i)将该反应产物混合物与含水液体接触并且将该酯化纤维素醚从该反应产物混合物中沉淀，并且(ii)将所沉淀的酯化纤维素醚从步骤(i)中获得的混合物中分离。当在步骤(i)之前或之中将纤维素醚添加到该反应产物混合物中、添加到该含水液体中或添加到其组合中时，能够降低该酯化纤维素醚的粘性。

技术领域

本发明涉及一种用于从反应产物混合物中回收纤维素醚的酯的改进方法。

背景技术

纤维素醚的酯、它们的用途以及用于制备它们的方法通常是本领域已知的。

用于生产酯化纤维素醚的常规方法描述于WO 2013/148154中。典型地，纤维素醚与脂族一羧酸酸酐或者二或三羧酸酸酐或者脂族一羧酸酸酐和二或三羧酸酸酐的组合在脂族羧酸和任选地酯化催化剂的存在下反应。

一些酯化纤维素醚具有重要的用途。乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCA)和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)可用于药物剂型。HPMCAS可用作药物剂型的肠溶聚合物。肠溶聚合物是在酸性胃环境中保持完整的那些聚合物。用这类聚合物包被的剂型防止药物在酸性环境中失活或降解，或者防止由于药物而使胃发炎。

在酯化之后从反应产物混合物中回收酯化纤维素醚(诸如HPMCAS、HPMCA或HPMCP)的常规方法中，将冷水倒入反应产物混合物中，以便引发产物的沉淀并且稀释并去除杂质。然而，通过应用此方法，不能获得呈细粉末或细粒形式的纤维素醚的酯，因为在很大程度上发生了颗粒间凝结作用。酯化纤维素醚(诸如HPMCAS或HPMCA)在脂族羧酸(诸如乙酸)和碱金属羧酸盐(诸如乙酸钠)的存在下在反应产物混合物中往往表现出非常粘性的性质。颗粒间凝结作用防止水渗入颗粒之间，这样使得难以有效去除杂质，像乙酸、乙酸钠、琥珀酸、邻苯二甲酸、未反应的羟丙基甲基纤维素(HPMC)等。此外，需要对产物进行额外的研磨或粉碎以获得颗粒状产物。

已经提出了若干种方法来解决此问题。

美国专利号4,226,981和国际专利申请WO 2005/115330披露了一种用于通过在作为酯化催化剂的碱性羧酸盐(诸如乙酸钠)和作为反应介质的乙酸的存在下将羟丙基甲基纤维素与琥珀酸酐和乙酸酐酯化来制备纤维素醚的混合酯(诸如HPMCAS或HPMCA)的方法。在酯化反应完成之后，将大量的水，具体地按体积计10倍的水添加到反应产物混合物中，这样使得反应产物沉淀。然后将沉淀的产物经受用水进行的完全洗涤以去除杂质，并且干燥以产生呈粉末或颗粒状形式的混合酯。

欧洲专利申请EP 0 219 426披露了一种用于产生HPMCP或HPMCAS，接着向反应产物混合物添加大量水，并且通过过滤收集混合物中形成的沉淀并用水重复洗涤，直至洗涤沉淀不再呈酸性的方法。

美国专利申请公布号US 2004/0152886解决了对防止HPMCP颗粒的凝结作用的需要，这样使得存在于颗粒之间的杂质(像邻苯二甲酸和乙酸)可以与水接触并被洗涤掉。US2004/0152886提出了通过添加流化溶剂作为处理后工艺并且通过喷雾嘴将其喷雾到水中来增加反应产物混合物的流动性。

在国际专利申请WO 2013/148154中，描述了一种用于将酯化纤维素醚从其反应产物混合物中沉淀的改进方法。根据此方法，包含酯化纤维素醚的反应产物混合物与水接触，并且将水和反应产物混合物的组合经受至少800s^-1的剪切速率。可以防止在酯化纤维素醚的沉淀期间或之后和洗涤期间酯化纤维素醚的颗粒的明显凝结作用。获得了纤维素醚的非粘性细粉末化酯。

国际专利申请WO 2015/041973披露了一种改善酯化纤维素醚与洗涤液的可分离性的方法，其中在酯化纤维素醚沉淀并从反应产物混合物中分离之后出于纯化目的将酯化纤维素醚悬浮。