[发明专利]使用骨靶向治疗剂的针对骨和骨相关疾病的药物组合治疗

说明书

本文提供了用于在骨环境中和周围产生持续所需时间段的，固定的、非拮抗摩尔比的药物的新方法。通过施用除了第二治疗剂外还包含能够从骨表面释放药物有效负载的骨靶向治疗剂的药物组合物，该方法能够治疗骨和骨相关疾病。此类方法用于治疗骨和骨相关疾病，例如癌症诱发的骨疾病、骨髓炎和骨感染、骨痛和炎性骨疾病、代谢疾病以及其它疾病。

技术领域

提供了用于在骨环境中以及周围产生持续所需时间段的，固定的、非拮抗摩尔比率的药物的组合物和方法，其可涉及医学、药理学和生物化学领域。本发明涉及骨靶向治疗剂(其产生从骨矿物质(bone mineral)表面的最高值至脉管系统中的最低值的药物浓度梯度)与其他药物组合使用以使骨微环境内的药物具有非拮抗性摩尔比率的用途。这将提供一种采用已知在软组织中有效的比率的药物组合治疗骨和周围骨环境的方法，而在本发明之前不能在骨环境内实现持续足够时间的那些所需的比率。

背景技术

药物组合已成为包括癌症和传染病在内的许多疾病的常见疗法。剂量组合中每种药物的量通常根据经验确定，并且通常通过使用一药物的最大耐受剂量，然后增加第二药物剂量直至受到毒性限制而获得；虽然可以调整两种药物的量，但结果主要基于耐受性。该方法可能找不到最佳摩尔药物比率，也不能达到那些比率必须在患者的靶组织中维持的持续时间，并且促进过度毒性。本发明提供了一种新方法以实现药物的摩尔比率并在骨中和骨周围保持这些比率达延长的时间段，这在其它方法中是不可能达到的。

本发明旨在克服上面讨论的一个或多个问题。

附图说明

图1.图的背景是骨微环境的比例表示。骨矿物质内衬一排成骨细胞(10微米/侧)，然后是从骨矿物质向外延伸的大致相同大小的骨髓细胞：转移性癌细胞以绿色表示并以平均距离(～40微米)建模(据报道，它们是从骨矿物质中发现的)，血管与骨矿物质的中位距离为90微米，并以红色表示，连同按比例的内部红细胞。这四个图表说明了四种给药方案中所得的药物梯度：左上-静脉内给药(IV)阿糖胞苷(araC)以在血液中达到5-10μM浓度，以有效治疗血液癌症；建模了从血管至骨骼的一级指数梯度(蓝色曲线)，并证明干预细胞未暴露于有效浓度的araC，这包括无法充分给药接近骨矿物质的癌细胞并有助于解释癌症药物无法阻止骨转移生长的观察结果。右上-在施用araC的骨靶向缀合物后实现的araC梯度使得缀合物在骨矿物质上蓄积，建模了araC的释放以及得到的浓度梯度(蓝色曲线)。在这种方案下，骨定位的癌细胞暴露于有效量的araC。左下-显示了araC的梯度(蓝色曲线)以及第二IV药物的梯度(红色曲线)，并显示了它们在骨矿物质和血管之间可能的摩尔比率；在需要非拮抗摩尔比率大于1:2(0.5)的情况下，不能实现功效。右下-显示了从骨靶向药物缀合物释放后araC的梯度(蓝色曲线)以及第二IV药物的梯度(红色曲线)，并显示了它们在骨矿物质和血管之间可能的摩尔比率；在需要非拮抗摩尔比率大于1:2(0.5)的情况下，可以看出可以实现1:1–4:1(1-4倍)的有效比率。