[发明专利]作为抗癌剂的取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮

说明书

本发明涉及式(I)的新型取代的[5,6]环‑4(3H)‑嘧啶酮化合物及其制备方法。(I)具体地，本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂、特别是CDC7(细胞分裂周期7)抑制剂的新型取代的[5,6]环‑4(3H)‑嘧啶酮化合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年5月21日提交的美国临时申请号62/509,128的权益。将上述申请的全部传授内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及新型取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮化合物及其制备方法。具体地，本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂、特别是CDC7(细胞分裂周期7)抑制剂的新型取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮化合物。

背景技术

CDC7(细胞分裂周期7)是在DNA合成中起关键作用并且在细胞周期的整个S期中激活DNA复制起点所必需的丝氨酸-苏氨酸激酶。癌症中CDC7的抑制导致致死的S期和M期进展，而正常细胞存活，最有可能是通过在DNA复制检查点处诱导细胞周期停滞进行的。据文献报道，CDC7在许多癌症中过度表达，所述癌症包括三阴性乳腺癌，这是仍然非常未满足的医学需求。

1,2,3,4,5.

在发现阶段和早期临床阶段中在许多小分子CDC7抑制剂中，Exelixis和Takeda分别获得了一类含有[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮核心结构的分子的专利。^6,7,8.参考文献

1.Elena S.Koltun,等人.Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,3727-3731，以及此文中引用的参考文献。

2.Genes Dev.2010,24,1208-1219。

3.Neoplasia.2008,10(9),920-931。

4.Clin.Cancer Res.2010,16,4503-4508。

5.Nature Chem.Bio.2008,4,357-365。

6.Benzofuropyrimidinones as protein kinase inhibitors.PCT国际申请(2009),WO 2009/086264A1。

7.Preparation of(pyrazol-4-yl)dihydrothienopyrimidinones asanticanceragents.PCT国际申请(2011),WO 2011102399A1 20110825。

8.US 20130029969Heterocyclic Compound。

发明内容

本发明提供了新型取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮化合物和包含它们的稳定的药学上可接受的组合物。这些化合物是CDC7抑制剂，并且可用于治疗与CDC7抑制机制有关的疾病，诸如癌症。

在一个方面，本发明提供了通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

式(I)中A环的环大小为5或6；

A环可具有一个或多个杂原子，例如但不限于N、O或S；

R₁表示芳族或非芳族取代基团；

R₁可在A环上的任何可能位置上；

A环上可存在两个相同或不同的R₁基团；

R₁可具有一个或多个杂原子，例如但不限于F、Cl、N、O或S；