[发明专利]用于治疗铁过载的组合物和方法

说明书

本公开涉及铁调素、微型铁调素或铁调素类似物在用于治疗和/或预防获得性铁过载或者铁再分配或铁螯合对其有用的其他病况的治疗方法中的应用。

相关申请

本申请要求于2017年1月18日提交的美国临时专利申请序列号62/447710、于2017年2月3日提交的美国临时专利申请序列号62/454322、以及于2017年9月5日提交的美国临时专利申请序列号62/554115的优先权的权益，其中的每个通过引用被整体并入本文。

背景

铁是几乎每个生物体生长和存活所需要的必需元素。在哺乳动物中，主要在膳食铁的十二指肠吸收的水平上调控铁平衡。在吸收后，将三价铁装载到循环中的脱铁运铁蛋白内并且转运至组织(包含红细胞前体)，在组织中，其被转铁蛋白受体介导的胞吞作用吸收。网状内皮巨噬细胞在从衰老红细胞的血红蛋白的降解中铁的再循环中发挥主要作用，而肝细胞在铁蛋白聚合物中含有生物体的大部分铁储备。

需要频繁输血的患者(如患有严重贫血或珠蛋白生成障碍性贫血的那些患者)有发生铁过载(在这样的病例中被称为“获得性铁过载”)的风险。具体地，单个血液单位含有比身体每日代谢需要多250倍的铁。由于身体不能通过尿液有效地分泌铁，因此输血患者累积了大量过量的无法储存在肝脏中的铁。在仅仅十次输血之后，就可能出现铁过载的病征和症状(包含关节疼痛、疲劳、全身无力、原因不明的体重减轻、以及胃部疼痛)。铁过载的后期病征可以包含关节炎、肝病、糖尿病、心脏异常和肤色异常。

静脉切开术和铁螯合剂通常用于治疗铁过载。然而，患有铁过载的患者由于输血依赖性病况而可能不能忍受静脉切开术。对于这些患者，铁螯合是推荐的做法。铁螯合剂被设计以特异性结合来自血液的铁并且除去来自血液的铁。有许多这些药物，但在美国，只有两种药物被批准用于在接受频繁输血的患者中使用。自20世纪70年代后期以来，去铁胺(DFO)已经广泛用于临床，并且已经证明了螯合是一种有效的疗法。DFO是一种对铁具有高的且选择性的亲和力的六齿螯合剂。由于血浆半衰期短并且该药物不能口服生物利用，因此该药物作为长期输注被施用。用于铁过载的第二种批准药物是地拉罗司(deferasirox)。该药物是一种用于治疗输血依赖性铁过载和非输血依赖性珠蛋白生成障碍性贫血的口服铁螯合剂。虽然它们可以有效地控制铁过载，但上述螯合剂与严重的肝毒性和肾毒性相关。另此外，螯合剂疗法针对降低循环的游离铁。然而，由于大多数体内铁被转铁蛋白可逆地结合或者含有在红细胞群和器官/组织中，因此游离铁是总铁的一个小的组成部分。在具有正常铁稳态的个体中，转铁蛋白以约25-45％之间的高亲和力结合游离铁。当转铁蛋白饱和度下降至低于20-25％时，铁被限制用于生理用途。在高于50-70％时，转铁蛋白不能将全部铁都保持在结合状态，并且有些铁被释放为游离铁。因此，螯合剂的铁清除率受到限制。因此，显然需要用于控制获得性铁过载和用于降低循环铁或总体内铁的更安全和/或附加的替代方案。本发明提供了一种在体内安全地螯合铁和/或重新分配铁以降低组织和器官中的游离铁和铁过载的方法。

概述

虽然铁对于许多生理功能是关键性的，但铁可以导致组织的氧化性损伤、增加的感染风险、以及器官和组织中的铁过载。已经发现，即使在其中铁不是紊乱的致病物的情况下，其也可能是不良作用的介质；并且通过施用铁调素来控制或选择性地降低转铁蛋白饱和度和游离铁储备的操作可以治疗、预防或减轻这样的病况。因此，本发明允许游离铁和转铁蛋白结合的铁的可滴定治疗，对于各种病况(其中铁消耗或铁保留可能在如器官/组织再灌注、急性肾损伤或血管疾病中、在其中铁介导许多生理功能的内皮细胞或上皮细胞中、在对铁储备产生影响的影响骨髓功能的紊乱等中是有用的)而言，用目前的疗法无法完成这一点。