[发明专利]用于鉴定总体不良预后亚组中持久受益于免疫疗法的癌症患者的方法

说明书

使来自癌症患者的基于血液的样品经受质谱分析，并且借助于计算机对所得到的质谱数据进行分类，以查看患者是否是具有不良预后的一类患者的成员。如果是这样，则质谱数据借助于计算机通过第二分类器进一步分类，该第二分类器鉴定患者是否仍然可能从免疫治疗药物例如免疫检查点抑制剂、抗CTLA4药物和高剂量白细胞介素‑2中获得持久益处。

优先权

本专利申请要求于2017年1月5日提交的美国临时申请序列号62/442,557的优先权利益，所述美国临时申请的内容以引用的方式并入本文。

相关申请

本专利申请涉及于2016年7月12日提交的美国专利申请序列号15/207,825，其全部内容包括附录以引用的方式并入本文。

技术领域

本发明涉及生物标记物发现和癌症治疗领域。更具体地，本发明涉及用免疫治疗药物指导癌症患者治疗的方法，所述免疫治疗药物包括免疫检查点抑制剂，例如阻断PD-1检查点蛋白的配体活化的抗体药物，例如纳武单抗(nivolumab)。更具体地，本公开内容涉及发现了用于鉴定患者的方法，所述患者可能从免疫治疗药物(例如施用纳武单抗或纳武单抗组合疗法)中获得长期持久的益处(即，相对长期的时间事件后果)，尽管所述患者是其一般具有不良预后的一类患者的成员。

背景技术

在我们开发在免疫治疗环境中具有治疗指导应用的分类器的工作中，参见于2016年7月12日提交的美国专利申请序列号15/207,825，我们已描述了在癌症患者治疗之前对基于血液的样品执行的质谱测试，其将样品鉴定或分类为在用免疫治疗药物的治疗中具有不同(即，更好或更糟)后果的组的成员。该测试利用配置为分类器的计算机，所述分类器在本文件的实例1中在第27-68页描述为“完全集合，方法1分类器”或“IS2”。该测试在本文件中也可互换地描述为BDX008。该测试根据患者从用纳武单抗治疗中获益的可能性，将患者样品分类为BDX008-(IS2命名法中的“早期”类别标签)和BDX008+组(IS2命名法中的“晚期”类别标签)。特别地，如果患者分类为具有早期类别标签，则他们预测为具有相对较少的益处，而晚期类别标签预测患者可能从治疗获得大量益处。

图1A和1B显示了对于BDX008分类器开发中使用的患者群组，通过BDX008-和BDX008+分类组的总体存活(OS)和无进展存活(PFS)的Kaplan-Meier图：在用纳武单抗治疗之前得自黑素瘤患者的119个样品，在本文件中称为“Moffitt集合”。关于BDX008分类器开发的进一步细节描述在2016年7月12日提交的'825申请的实例1中。

根据患者用纳武单抗治疗的后果，该试验取得了关于患者拆分的良好表现：OS的风险比(HR)为0.38(95％CI为0.19-0.55)，其中BDX008-组的中值为61周，并且对于BDX008+组没有达到；PFS的HR为0.50(95％CI为0.29-0.71)，其中BDX008-组的中值为84天，并且BDX008+组的中值为230天。在开发集中，分类器对BDX008-组分配了47个样品，并且对BDX008+组分配了72个样品。

这种表现被视为良好，但来自具有长期后果的患者的一些样品仍然分类为BDX008-，如对于OS和PFS两者，可在图1A-1B的早期曲线的长尾(平台)中观察到。即，对治疗具有部分应答(PR)的(31个中的)7个患者被分配到该不良预后组。在用于验证BDX008测试的其它样品集中也观察到这种行为。

本文件描述了新分类器(即，具有存储的参考数据和分类算法的编程计算机)和实际测试，其目的是在分类为BDX008-的样品中(以及在具有不良预后的其它患者亚组中，如随后描述的)中，鉴定哪些可能从免疫疗法中获得长期持久益处，即相对较长的时间事件后果。分类器和测试特别适用于指导用于黑素瘤和肺癌患者的免疫疗法。本文件还描述了能够鉴定在免疫疗法中具有特别不良或差的预后的癌症患者的测试。

附图说明