[发明专利]含有能够穿透血脑屏障的化合物作为预防或治疗脑癌的有效成分的药物组合物

说明书

本发明涉及药物组合物，其含有能够穿透血脑屏障的化合物作为预防或治疗脑癌有效成分。根据本发明的用于预防或治疗脑癌的药物组合物有效地穿透大脑的血脑屏障从而有效地抑制LRRK2蛋白，因此可用于预防或治疗脑癌。

技术领域

本发明涉及用于预防或治疗脑癌的药物组合物，其含有能够穿透血脑屏障的化合物作为活性成分。

背景技术

蛋白激酶是一种催化三磷酸腺苷(ATP)的末端磷酸基团转移到酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸的酶，酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸为蛋白质的特异性残基，该酶参与根据细胞外介质和环境变化来调节细胞活性或生长和分化的信号。

不适当的高蛋白激酶活性与由异常细胞行为引起的许多疾病直接或间接相关。例如，疾病可由参与突变、过表达或不适当的酶活性的激酶的适当调节机制的故障引起，或者由过量产生或缺乏参与细胞因子和激酶的上游或下游信号传导的因子引起。因此，选择性抑制激酶活性可成为进一步开发用于治疗疾病的新药的目标。

LRRK2(富亮氨酸重复激酶-2)蛋白属于富亮氨酸重复激酶家族，由具有高种间相似性的2527个氨基酸序列组成。LRRK2蛋白的特征在于在单个蛋白中显示GTP酶和丝氨酸-苏氨酸激酶活性。在包括脑的多种器官和组织中观察到表达的LRRK2蛋白，并且其在细胞水平上存在于细胞质或细胞膜和线粒体外膜中。

此外，LRRK2蛋白具有五个功能上重要的结构域，并且通过蛋白相互作用和酶促作用以及通过自身磷酸化的自动调节作用推断其调节细胞功能。特别地，已知伴侣机制、细胞骨架排列、蛋白翻译机制、突触小泡内吞作用、促分裂原活化蛋白激酶-信号级联和泛素/自噬蛋白降解途径受LRRK2蛋白调节。

据报道，LRRK2蛋白与阿尔茨海默氏病相关的轻度认知障碍进程、左旋多巴诱导的运动障碍和神经前体分化相关的中枢神经系统(CNS)疾病有关。此外，据报道，LRRK2蛋白的G2019S突变增加了非皮肤癌的发病率，例如急性髓性白血病(AML)、肾癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌等。具体地，LRRK2蛋白的G2019S突变增加了LRRK2激酶结构域的催化活性。此外，据报道，LRRK2蛋白还与肌萎缩侧索硬化、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎相关(国际专利公开号WO2011/038572)。

同时，治疗脑肿瘤的方法包括手术、放射疗法、抗癌药物疗法(化学疗法)和激素疗法。其中，主要进行手术和放射疗法，但放射疗法的问题在于伴有神经毒性和痴呆等副作用。为了解决这些问题，抗癌药物疗法(化学疗法)受到关注，但治疗脑肿瘤的药物疗法是存在问题的，因为大多数药物都被称为“血脑屏障”(BBB)的特殊保护系统阻断，从而不能传递到大脑，并且由于癌症对抗癌药物的抗性而受到限制。

因此，本发明人首先通过体内实验证明，作为LRRK2蛋白抑制剂的化合物可以有效地穿透血脑屏障(BBB)，因此可用于预防和治疗脑癌，最终导致本发明。

发明内容

技术问题

本发明的一个目的是提供一种药物组合物，其能够有效地穿透血脑屏障，因此可用于预防或治疗脑癌。

技术方案

为了实现上述目的，本发明提供一种用于预防或治疗脑癌的药物组合物，其含有LRRK2蛋白抑制剂作为活性成分。

此外，本发明提供一种用于预防或治疗脑癌的药物试剂盒，包括含有药学有效量的LRRK2蛋白抑制剂作为活性成分的第一组分和含有药学有效量的安维汀(Avastin)作为活性成分的第二组分。

此外，本发明提供一种治疗脑癌的方法，包括向受试者施用LRRK2蛋白抑制剂。

此外，本发明提供一种治疗脑癌的方法，包括向受试者施用LRRK2蛋白抑制剂并向受试者施用安维汀。

此外，本发明提供LRRK2蛋白抑制剂在制备用于治疗脑癌的药物组合物中的用途。

有益效果