[发明专利]小鼠近视诱导模型及用于近视预防/抑制的内质网应激抑制剂

说明书

本发明通过使幼鼠佩戴保护装置和可与小鼠的成长相应地调节角度与宽度的凹透镜，由此制作与人的高度近视酷似的模型。另外，通过解析该模型表明，通过近视诱导会导致巩膜发生内质网应激、及内质网应激会诱导近视。进而可知，内质网应激抑制剂特别是苯丁酸、牛磺熊去氧胆酸作为近视预防/抑制剂而起作用。

技术领域

本发明涉及用于阐明近视的发生机制的小鼠近视诱导模型的制作方法、及抑制近视的药物。

背景技术

东亚人与欧美人相比近视比例较高，日本人口的至少约1/3，即约4000万人是近视。即便如此，有关近视的发病/加重的分子机制还没有被阐明，虽然可以通过眼镜、隐形眼镜进行矫正，但并不存在根治的治疗方法。

近视是指由于焦点落在比视网膜靠前的位置，因此无法看清楚的状态。近视大致分为以下两种：因角膜、晶状体的屈光指数过强而产生的屈光性近视；和、因作为眼球的前后方向长度的眼轴长过长而产生的轴性近视。屈光性近视是指起镜片作用的晶状体的厚度无法正确地调节，从而在视网膜的前侧聚焦的状态；轴性近视是指由于眼轴长较长，即使将晶状体调节得足够薄也还是在视网膜的前侧聚焦的状态(参照图1的轴性近视。)。大部分近视患者是轴性近视。

轴性近视变强时，即变为被称作高度近视的状态时，眼轴的伸长程度会变大。其结果，视网膜、脉络膜被向后方拉伸，因此它们的负荷增强，从而成为导致眼底各种各样异常的原因。将在眼底产生异常的状态称作病理性近视，是发达国家导致失明的主要原因之一。根据厚生劳动省的报告，在日本，病理性近视为失明病因的第4位(平成17年度厚劳省视网膜脉络视神经萎缩症调查研究小组报告书)。尽管病理性近视有导致失明的担忧，但现在并没有有效的治疗方法，治疗方法的确立备受期望。

一直以来的近视研究是将雏鸡、树鼩、豚鼠等动物诱导为近视而进行的(非专利文献1)。其中雏鸡由于有昼行性、眼较大、易于操作等优点，经常被作为近视研究的模型动物使用，使用雏鸡的近视模型从被引入开始已经过35年以上，现在依然作为主要的近视模型被使用。除雏鸡以外，树鼩、狨、豚鼠、恒河猴等各种各样的动物也被用于近视研究。然而，这些动物均不是易于进行基因操作的动物，不适合于近视的遗传因素的研究。近视的发生频度有上述的人种差异，因此与环境因素同样地，遗传因素也被认为是重大因素。然而，无法得到可以研究遗传因素的近视诱导模型动物是无法确立抑制近视的治疗方法的原因之一。

近年来，也报告有小鼠的近视模型，近视的遗传研究的进展备受期待。起初，虽然由于小鼠为夜行性而怀疑是否能够以与雏鸡相同的方式使用凹透镜对其进行近视诱导，但还是使用凹透镜成功制作了近视诱导模型(非专利文献2)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2015/064768号

专利文献2：日本特表2013-534902号公报

非专利文献

非专利文献1：Schaeffel,F.Feldkaemper,M.,2015,Clin.Exp.Optom.,Vol.98,p.507-517.

非专利文献2：Tkatchenko,T.V.et al.,2010,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,Vol.51,p.1297-1303.

非专利文献3：Kolb,P.S.et al.,2015,Int.J.Biochem.Cell Biol.,Vol.61,p.45-52.

非专利文献4：Chen,Y.et al.,2016,Scientific Reports,6:27486,DOI:10.1038/srep27486.

非专利文献5：Hatz,C.et al.,2013,Nature Rev.Drug Discov.Vol.12,p.703-719.