[发明专利]新型粘弹性溶液及其在风湿病学中的用途

说明书

本发明涉及一种粘弹性溶液，其包括：多糖，其选自透明质酸、硫酸软骨素、角质素、硫酸角质素、硫酸皮肤素、肝素、硫酸乙酰肝素、壳聚糖、黄原胶、海藻酸盐和卡拉胶、或其盐的一种；以及抗纤维蛋白溶解剂，其选自氨甲环酸、ε‑氨基己酸、鱼精蛋白和去氨加压素。本发明还涉及所述粘弹性溶液在风湿病学中的用途。

技术领域

本发明涉及包含多糖和抗纤维蛋白溶解剂的粘弹性溶液，以及该溶液在风湿病学中的用途。

背景技术

关节在解剖学上对应于允许两块骨连接并使它们相对于彼此具有移动性的结构。除了构成它的两块骨之外，关节由覆盖骨表面的透明软骨、衬有纤维囊的滑膜构成，其全部都由肌肉-韧带系统稳定。动关节(diarthrodial joint)的特征在于滑液(synovia)的存在，滑液是由滑膜产生的生物流体，其促进运动、吸收冲击并保护关节软骨免受侵蚀。

滑液是由电解质、葡萄糖、蛋白质、糖蛋白和透明质酸组成的血浆透析液。透明质酸由两种类型的细胞原位合成：滑膜细胞和软骨细胞。透明质酸赋予滑液其粘弹性，这对于关节的正常运转是必不可少的。

骨关节炎是一种与软骨基质逐渐退化相关的退行性关节疾病，其发生取决于多种因素，主要是年龄、机械应力过剩(超重、外伤、轴缺陷)、一些代谢因素(代谢综合征、II型糖尿病、肥胖症)和遗传易感性。

在骨关节炎的情况下或为了应对异常的机械超负荷，软骨经历早期转化，即软骨细胞试图通过包括TGFβ和IGF1的生长因子合成来修复。活化的软骨细胞平行地将大量蛋白酶、基质金属蛋白酶(也称为MMP)分泌到软骨中，从而导致软骨降解。这导致血纤维蛋白溶酶原/血纤维蛋白溶酶系统的失调，这进一步刺激MMP的产生，从而产生降解的“恶性循环”。

骨关节炎的主要症状是疼痛。为了缓解这种疼痛，关节内注射皮质类固醇(corticosteroids)已经特别地使用了60多年。然而，尽管这些注射实现了关节的炎性疼痛的缓解，它们的有效性持续时间短，并且特别是由于相关的副作用，它们不能重复超过一年三次或四次。

因此，已经进行了研究以确定可有效缓解疼痛同时限制与使用皮质类固醇相关的不适的替代治疗。在这些研究的背景下，已经确定了基于透明质酸的称为“粘性补给”(viscosupplementation)治疗的治疗。所述粘性补给在于将通常含有透明质酸的粘弹性溶液注入骨关节炎关节中以润滑关节并限制摩擦现象并从而限制与软骨退化相关的疼痛。实际上，在膝骨关节炎期间，与健康的滑液相比，滑液的透明质酸在质量和数量上均已非常显著地减少了。透明质酸与水形成粘弹性可变形凝胶，其有助于关节的润滑以及软骨和韧带囊(ligamentocapsular)结构的正常运转。

自20世纪60年代末以来，出现了两代“粘性补充剂”(viscosupplements)：

-称为“第一代”粘性补充剂的粘性补充剂仅由透明质酸组成，并且仅在诸如分子量、浓度、结构(线性或交联)或体积的特征方面彼此不同。这些线性产物在灭菌后分子量为0.7×10⁶Da至2×10⁶Da，可变浓度范围为0.8-2.5％，其具有与其浓度和分子量成正比的粘弹性。交联产物根据交联类型、注入的浓度和体积而不同；以及

-称为“第二代”粘性补充剂的粘性补充剂将透明质酸溶液与多元醇(甘露糖醇或山梨糖醇)结合，其通过保护透明质酸分子免于降解，旨在改善粘性补给的性能。

尽管透明质酸现在广泛用于风湿病学，但产品的有效性仍需要改进。实际上，注入到关节中的透明质酸溶液的稳定性和耐久性问题限制了它们随时间的润滑效果。因此，为有效地减轻患有骨关节炎的患者的疼痛，需要进行非常频繁的关节内注射。因此，为了改善骨关节炎患者的舒适度，至关重要的是延长粘性补给治疗中使用的粘性补充剂的稳定性，并因此延长其在关节中的停留时间。

然而，现在已经非常令人惊讶地发现，添加某些抗纤维蛋白溶解剂(如氨甲环酸)可以显著提高关节中粘性补充剂的稳定性，并显著延长其随时间的润滑效果。