[发明专利]包含珀奈莫德的药物组合

说明书

本发明涉及一种药物组合，该药物组合包含第一活性成分和第二活性成分，该第一活性成分为珀奈莫德，该第二活性成分选自由特立氟胺和来氟米特构成的组。

本发明涉及药物组合，这些药物组合包含第一活性成分和第二活性成分，该第一活性成分为珀奈莫德(ponesimod)，该第二活性成分选自由特立氟胺(teriflunomide)和来氟米特(leflunomide)构成的组。本发明的药物组合适用于预防和/或治疗哺乳动物(尤其诸如人类)中与淋巴细胞介导的活化的免疫系统相关联的疾病或病症。

附图说明：

图1：使用珀奈莫德、特立氟胺或它们的组合从第0天开始每日处理一次的急性单相EAE大鼠的平均临床评分。数据表示为平均值+SEM；n＝10-20只/组。EAE＝实验性自身免疫脑脊髓炎；SEM＝平均值的标准误差。

图2：珀奈莫德、特立氟胺或它们的组合对急性单相大鼠EAE疾病严重程度的影响，表示为在21天研究中达到的最大临床评分。数据表示为平均值+SEM；n＝10-20只/组。

使用Kruskal-wallis测试，之后进行Dunn多重比较测试，**p0.01，***p0.001。

图3：使用珀奈莫德、特立氟胺或它们的组合从第0天开始每日处理一次的急性单相EAE大鼠的平均体重。数据表示为平均值+SEM；n＝10-20只/组。

图4：在急性单相大鼠EAE模型的21天研究中，珀奈莫德、特立氟胺或它们的组合对体重减轻的平均值(以百分比表示)的影响。数据表示为平均值+SEM；n＝10-20只/组。

使用Kruskal-wallis测试，然后进行Dunn多重比较测试，**p0.01。

具体实施方式：

1)在第一实施方案中，本发明涉及一种药物组合，该药物组合包含第一活性成分和第二活性成分，该第一活性成分为珀奈莫德，该第二活性成分选自由特立氟胺和来氟米特构成的组。

珀奈莫德(化学名称：(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯[Z]亚基]-2-([Z]-丙亚氨基)-3-邻甲苯-噻唑-4-酮)是选择性S1P₁受体激动剂，并且该药物的口服施用导致外周血淋巴细胞数量的一致性、持续性和剂量依赖性减少。珀奈莫德已被描述为可用于治疗和/或预防与活化的免疫系统相关联的疾病或病症(参见例如WO 2005/054215和WO2009/115954)。具体地，珀奈莫德已在患有中度至重度慢性斑块状牛皮癣的患者和患有复发性缓解性多发性硬化症的患者的II期试验中显示出临床益处。目前，珀奈莫德正处于用于复发性多发性硬化症的III期临床开发中。珀奈莫德可根据如WO 2005/054215、WO 2008/062376和WO 2014/027330中所公开的任何规程制备。

特立氟胺(化学名称：(Z)-2-氰基-3-羟基-丁-2-烯酸-(4-三氟甲基苯基)-酰胺)已描述于美国专利US 4,965,276、US 5,459,163和US 5,679,709中，以具有免疫调节特性并且适用于治疗慢性移植物抗宿主病和自身免疫疾病，诸如系统性红斑狼疮。WO 02/080897公开了特立氟胺可用于治疗多发性硬化症。具体地，特立氟胺已被批准用于治疗复发形式的多发性硬化症。特立氟胺可根据本领域中已知的规程制备，该规程例如在US6,894,184中所述。2-氰基-3-羟基-丁-2-烯酸-(4-三氟甲基苯基)-酰胺可在Z-和E-立体异构体之间相互转化，其中Z-烯醇是最稳定的，并且因此是最主要的形式。

来氟米特(化学名称：5-甲基-N-(4-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酰胺)一般公开于美国专利US 4,087,535中，并且具体地公开于US 4,284,786中，其中公开了该化合物可用于治疗多发性硬化症。在体内来氟米特代谢成活性代谢物特立氟胺，该特立氟胺负责来氟米特在体内的活性。来氟米特已被批准用于治疗患有活动性类风湿性关节炎和活动性牛皮癣关节炎的成人。来氟米特可根据本领域技术人员已知的规程制备，该规程例如在US 4,284,786中所述。