[发明专利]具有抗癌活性的甾体皂苷

说明书

本发明涉及具有令人感兴趣之生物活性的新的一类甾体皂苷。特别地，本发明涉及一类甾体皂苷，其中糖部分已被选择性地官能化以引入包含以下任一种的部分：(i)氢离子供体，(ii)氢离子接纳体或(iii)其组合。发现这些新的水溶性化合物本身不仅具有强效抗癌性质，而且具有在对象中促进免疫应答的能力，并因此可作为用于癌症治疗中之T细胞活化的佐剂。

技术领域

本发明涉及具有令人感兴趣之生物活性的新的一类甾体皂苷(steroidsaponin)。特别地，本发明涉及一类甾体皂苷，其中糖部分(sugar moiety)已被选择性地官能化以引入包含以下任一种的部分：(i)氢离子供体(hydrogen ion donor)，(ii)氢离子接纳体(hydrogen ion acceptor)或(iii)其组合。发现这些新的水溶性化合物不仅本身具有强效抗癌性质，而且具有加强其他抗癌剂活性的能力。例如，该化合物具有促进对象中免疫应答的能力，并因此可作为用于癌症治疗中T细胞活化的佐剂。

背景技术

癌症是全世界死亡的首要原因，根据世界卫生组织(World HealthOrganisation)，据估计，仅在2012年中就诊断出1410万例癌症并且820万人死于癌症，预计到2030年将上升至1300万死亡。预期这些数字随着寿命预期的提高而升高，并且该病症的风险因素随着生活方式、饮食和/或环境因素随时间的变化而提高。

尽管癌症的诊断和治疗有了很大提高，但每年仍有许多人死于癌症，并且其死亡通常是由于对常规治疗存在抗性的转移和癌症。目前用于治疗先前用化学治疗进行治疗的晚期和/或转移性恶性肿瘤(即化学治疗难治性癌症)的方法从效力和安全性的观点来看是不充分的。因此，持续需要开发可用于治疗癌症的替代药剂。

该领域中的一个潜在候选物组是甾体皂苷。甾体皂苷是一类来源于多种植物物种和海洋物种的次生代谢物(secondary metabolite)，且由于其显著的生物活性而特别令人感兴趣地作为新的活性剂。已显示一些皂苷结合并穿过细胞膜，另一些皂苷已用作表面活性剂，还有另一些皂苷已用作疫苗中的佐剂。皂苷也已用于中药，并且正因如此已被推广为膳食补充剂。此外，已知一些甾体皂苷增强了许多化学治疗剂和抗癌剂的活性，最终抑制癌细胞的生长。已经示出另一些甾体皂苷能够在许多体内和离体模型系统中抑制血管生成。因此，甾体皂苷提供了一类具有不同生物活性的令人感兴趣的分子。

实际上，在共同拥有的国际申请PCT/AU2007/001091和PCT/AU2007/001092中，本申请人已描述了天然存在的一些甾体皂苷的有利治疗性应用、组合物及用途。

在先前报道的甾体皂苷中，化合物薯蓣皂苷基α-L-吡喃鼠李糖基-(1-＞2)-β-D-吡喃葡萄糖苷(化合物A)是已知的以痕量存在于许多稀有植物物种中的天然化合物。该化合物显示出作为用于治疗许多医学病症的药物活性剂的显著前景，并且基于该化合物所示出的活性谱(activity profile)正在进行该化合物的临床开发。

尽管该化合物作为治疗剂显示出显著的前景，但仍然保持对用于治疗所有致病性、缺乏性、遗传性和生理性疾病的新的化合物和治疗的极大的需要。特别是随着寿命预期的提高，非感染性的衰老相关疾病(例如如上所讨论的癌症)的发病率已显著提高。

遗憾的是，尽管许多甾体皂苷(包括化合物A)已显示出作为活性药用成分的显著前景，但它们尚未被容易地使用。这可以是由于这样的事实：通常来说它们在生理条件下微溶(sparingly soluble)或不溶于水，即使与可药用载体或赋形剂组合也是如此，并因此非常难以配制和施用。如本领域技术人员会理解的，潜在活性药剂(或药物)的水溶解性是制剂中显著的理化性质。在经口施用后，药物的溶解性和渗透性性质对药物从胃肠道进入到体循环(systemic circulation)中的最终吸收(即药物的生物利用度)具有最大影响，并因此影响其治疗有效性，并且其中全身性吸收是必需的。因此，在活性剂的天然或固有溶解性低的情况下，能够以使其在可接受的水平下具有生物可利用性的方式配制它是至关重要的。