[发明专利]作为选择性BMP抑制剂的稠合杂环化合物

说明书

本发明提供BMP信号传导的小分子抑制剂，其可用于治疗与BMP信号传导有关的疾病或病症，包括中枢神经系统的癌症。

相关申请

本申请要求于2017年1月18日提交的美国临时专利申请62/447,830的优先权，其全部内容通过援引加入本文。

背景技术

涉及转化生长因子β(TGF-β)配体超家族的信号传导对于包括细胞生长、分化和凋亡在内的广泛的细胞过程是非常重要的。TGF-β信号传导涉及TGF-β配体与II型受体(丝氨酸/苏氨酸激酶)的结合，该II型受体募集并磷酸化I型受体。然后，I型受体磷酸化受体调节的SMAD(R-SMAD；例如，SMAD1、SMAD2、SMAD3、SMAD5、SMAD8或SMAD9)，其与SMAD4结合，然后SMAD复合物进入细胞核，它在细胞核中在转录调节中发挥作用。TGF配体超家族包括两个主要分支，以TGF-β/激活素/Nodal和骨形态发生蛋白(BMP)为特征。

骨形态发生蛋白(BMP)配体介导的信号在脊椎动物的整个生命中起不同的作用。在胚胎形成期间，由配体、受体、共同受体和可溶性拮抗剂的协同表达所形成的BMP信号传导梯度建立了背腹轴。过度的BMP信号传导引起腹面发育(以背部结构为代价的腹部扩张)，而减弱的BMP信号传导引起背部化(以腹部结构为代价的背部扩张)。BMP是原肠胚形成、中胚层诱导、器官形成和软骨内骨形成的关键调节因子，并调节多能细胞群的命运。BMP信号还在生理学和疾病中起关键作用，并且涉及例如原发性肺动脉高压、遗传性出血性毛细血管扩张综合征、进行性骨化性纤维发育不良以及幼年性息肉病综合征等。

BMP信号传导家族是TGF-β超家族的不同亚型。超过20个已知的BMP配体被三种不同的II型受体(BMPRII、ActRIIa和ActRIIb)和至少三种I型受体(ALK2、ALK3和ALK6)识别。二聚体配体促进受体异聚体的组装，从而允许组成性活性II型受体丝氨酸/苏氨酸激酶将I型受体丝氨酸/苏氨酸激酶磷酸化。激活的I型受体使BMP-响应性(BR-)SMAD效应物(SMAD1、5和8)磷酸化以促进与SMAD4(一种也促进TGF信号传导的协同SMAD)相关的核转位。此外，BMP信号可以以SMAD非依赖性方式激活诸如MAPK p38的细胞内效应物。可溶性BMP拮抗剂(诸如头蛋白、脊索发生素、gremlin和滤泡抑素)通过配体螯合限制BMP信号传导。

还提出了BMP信号在调节铁调素(一种肽激素，也是全身铁平衡重要调节因子)的表达中的作用。铁调素结合铁转运蛋白并促进铁转运蛋白的降解，铁转运蛋白是脊椎动物中唯一的铁转运体。铁转运蛋白活性的丧失防止铁从肠细胞、巨噬细胞和肝细胞中的细胞内储存移动到血流。BMP信号传导和铁代谢之间的联系代表治疗的潜在目标。

考虑到BMP和TGF-β超家族在配体(目前有＞25种不同配体)和受体(识别BMP的3种I型受体和3种II型受体)水平的结构多样性以及受体结合的异四聚体方式，经由可溶性受体、内源性抑制剂或中和抗体来抑制BMP信号的传统方法是不实际或无效的。内源抑制剂(诸如头蛋白和滤泡抑素)对于配体亚类具有有限的特异性。单受体对配体具有有限的亲和力，而配体异四聚体对特定配体表现出相当精确的特异性。中和抗体对特定的配体或受体是特异性的，并且也受限于该信号传导系统的结构多样性。

因此，一直需要拮抗BMP信号传导通路并且在治疗或实验应用中可用于操纵这些通路的药剂。

发明内容

在一个方面，本发明涉及治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括向个体施用具有式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中在本文中定义了A、D、E、M、G、W、X、Y和Z。