[发明专利]新组合物和方法

说明书

本公开提供了新的跨粘膜和皮下药物组合物及其制备和使用方法，所述药物组合物包含游离碱、共晶或盐形式的1‑(4‑氟‑苯基)‑4‑((6bR，10aS)‑3‑甲基‑2，3，6b，9，10，10a‑六氢‑1H，7H‑吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3‑de]喹喔啉‑8‑基)‑丁‑1‑酮或1‑(4‑氟‑苯基)‑4‑((6bR，10aS)‑2，2‑d₂‑3‑甲基‑2，3，6b，9，10，10a‑六氢‑1H，7H‑吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3‑de]喹喔啉‑8‑基)‑丁‑1‑酮。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年3月24日提交的美国临时申请号62/476,538的优先权，其内容通过引用整体并入本文作为参考。

领域

本公开涉及包含取代的杂环稠合的γ-咔啉的某些新型跨粘膜和皮下药物制剂、这类制剂的制备及其使用方法，例如其用于治疗牵涉5-HT_2A受体、5-羟色胺转运蛋白(SERT)和/或多巴胺D₁/D₂受体信号传导途径或由它们介导的疾病或异常病症。本发明包括治疗和/或预防疾病和障碍的方法，包括但不限于焦虑、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性功能障碍、偏头痛、与头痛相关的病症、社交恐怖症、胃肠道障碍例如胃肠道蠕动功能障碍和肥胖；抑郁症(包括严重抑郁障碍(MDD))和与精神病或帕金森病相关的情绪障碍；精神病例如与抑郁症相关的精神分裂症；双相情感障碍(例如双相抑郁症)；和其他精神病和神经疾病，以及与其他药物的组合。

背景

1-(4-氟-苯基)-4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H，7H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8-基)-丁-1-酮(有时称作4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮或称作ITI-007)具有如下结构：

式I的化合物为强效的5-HT_2A受体配体(Ki＝0.5nM)，其对多巴胺(DA)D2受体(K_i＝32nM)和血清素质膜转运蛋白质(SERT)(K_i＝26nM，使用与人重组SERT的3H-米帕明结合置换测定)具有强亲和力，但与涉及抗精神病药(例如H1组胺能、5-HT_2C和毒蕈碱受体)的认知和代谢副作用的受体结合可忽略不计。该化合物目前用于临床试验中，例如用于治疗精神分裂症、双相情感障碍和痴呆，包括阿尔茨海默病。式I的化合物及其类似物和包含这类化合物的治疗方法以及这类化合物的制备方法公开在如下文献中：例如美国专利US 6,548,493；7,238,690；6,552,017；6,713,471；7,183,282；RE39,680；RE39,679；美国专利公开号US 2004/209864、2010/113781、2011/071080、2011/112105、2013/0202692、2015/0079172、2017/0183350；和PCT公开号WO 2017/165843和WO 2017/117514。将这些美国专利、美国专利公开号和PCT公开号各自的内容通过引用整体并入本文作为参考。

ITI-007的氘代变体通常在US 2017/0183350和WO 2017/165843中公开。设计氘代化合物以通过氘原子取代作为代谢活性靶标的分子位置处的ITI-007的氢原子减缓或抑制体内代谢。ITI-007的天然代谢物具有药理学活性，但具有稍微不同的受体选择性特征。因此，由于改变的代谢速率或途径，以及由于改变活性亲本种类和活性代谢物种之间的平衡移动而改变的总体药理学特征，这些氘代衍生物因此可以提供改变的药代动力学特征。