[发明专利]4-甲基-3-喹啉-3-基乙炔基-苯甲酸N’-(2-氯-6-甲基-苯甲酰基)酰肼的新型无定形分散体

说明书

本发明提供了一种口服固体剂型，其包含式I化合物：和可熔聚合物载体的混合物；并且任选地包含药学上可接受的赋形剂，其中混合物是无定形分散体。

发明领域

本发明涉及4-甲基-3-喹啉-3-基乙炔基-苯甲酸N’-(2-氯-6-甲基-苯甲酰基)酰肼的无定形分散体和包含该无定形分散体的口服固体剂型。

背景技术

美国专利9024021公开了式I的化合物(4-甲基-3-喹啉-3-基乙炔基-苯甲酸N’-(2-氯-6-甲基-苯甲酰基)酰肼)。

式I化合物是Ab1酪氨酸激酶的有效抑制剂。式I化合物的常规口服固体剂型不能提供足够的生物利用度。仍然需要提供生物可利用形式的式I化合物。需要具有足够生物利用度和稳定性的式I化合物的口服固体剂型。

发明概述

本发明人已发现式I化合物在可熔聚合物载体中的新型无定形分散体以及包含该无定形分散体的口服固体剂型。无定形分散体的口服固体剂型提供增强的生物利用度以及稳定性。

在优选的实施方案中，本发明提供了一种口服固体剂型，所述口服固体剂型包含式I化合物

和可熔聚合物载体的混合物，其中所述混合物是无定形分散体。该口服固体剂型任选地包含药学上可接受的赋形剂。本发明的口服固体剂型中的无定形分散体在熔融加工过程中是物理和化学稳定的，并且口服固体剂型在储存时保持稳定。具体说，当口服固体剂型在室温下储存24个月时，以式I化合物的重量计，每种降解杂质如阶段V(stage V)杂质和N-氧化物杂质小于0.2％，并且以式I化合物的重量计，总杂质(即已知和未知杂质的总和)小于2％。此外，式I化合物在储存期间保持无定形状态。

附图简要说明

图1的X射线衍射光谱显示出结晶形式的式I化合物的特征峰。

图2是可熔聚合物载体(即聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物)的X射线衍射光谱。

图3是可熔聚合物载体(即聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物)和式I化合物的物理混合物的X射线衍射光谱。该图显示了结晶形式的式I化合物的X-射线衍射特征峰。

图4是在可熔聚合物载体(即聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物)中的式I化合物的无定形分散体的X射线衍射光谱。该图没有显示任何结晶形式的式I化合物的X-射线衍射特征峰。

图5是结晶形式的式I化合物的差示扫描量热分析(DSC)。

图6是实施例IV胶囊的赋形剂掺混物(安慰剂)的差示扫描量热分析(DSC)，其中无定形分散体仅含有可熔聚合物载体而不包含式I化合物。

图7是式I化合物、可熔聚合物载体和实施例IV的其它赋形剂的物理混合物的差示扫描量热分析(DSC)。

图8是在40℃和75％相对湿度下与干燥剂一起储存在密闭容器中的初始时间点，实施例IV的胶囊填充物的差示扫描量热分析(DSC)。

图9是在40℃和75％相对湿度下与干燥剂一起储存在密闭容器中6个月的时间，实施例IV的胶囊填充物的差示扫描量热分析(DSC)。

发明详述

本发明提供一种口服固体剂型，所述口服固体剂型包含式I化合物

和可熔聚合物载体的混合物；并且

任选地包含药学上可接受的赋形剂，其中所述混合物是无定形分散体。