[发明专利]APOC-II模拟肽

说明书

本公开提供了载脂蛋白C‑II(apoC‑II)模拟肽和用有效量的apoC‑II模拟肽治疗患者的高甘油三酯血症的方法。

关于联邦政府资助的研究或开发的声明

本发明是在与国家卫生研究所(健康和人类服务部的机构)的合作研究和开发协议号HL-CR-16-005的实施中创造的。美国政府对本发明中享有一定的权利。

序列表

本申请包含已经通过EFS-Web提交的序列表，并且其全部内容通过引用整体并入本文。在2018年XX月创建的所述ASCII拷贝命名为XXXXXUS_sequencelisting.txt，大小为X,XXX,XXX字节。

背景技术

高甘油三酯血症通常定义为超过150mg/dL的血清甘油三酯水平(Berglund等,J.Clin.Endocrinol.Metab.97:2969-2989,2012)。甘油三酯中度增加的患者存在心血管疾病的风险(Budoff,Am J Cardiol 118:138-45,2016)。患有严重高甘油三酯血症的患者还具有急性胰腺炎的风险(Viljoen和Wierzbicki,Expert Rev Cardiovasc Ther 10:505-514,2012)。

高甘油三酯血症最常见于肥胖、糖尿病、妊娠、酒精和多种药物(Anderson等,Pancreatology 9:252-257,2009；Dominguez-Munoz等,Int.J.Pancreatol.10:261-267,1991)。乳糜微粒和极低密度脂蛋白(VLDL)富含甘油三酯，脂蛋白脂肪酶(LPL)的脂解作用是这些富含甘油三酯的脂蛋白颗粒的分解代谢中的关键步骤。极少数情况下，高甘油三酯血症是LPL或apoC-II(LPL的专性激活剂(Fojo等,J.Intern.Med.231:669-677,1992)或其他基因中的遗传缺陷的结果。

富含ω-3多不饱和脂肪酸(例如鱼油)的贝特类(fibrate)和补充剂是高甘油三酯血症的主要治疗方法(Berglund等,J.Clin.Endocrinol.Metab.97:2969-2989,2012)。然而，尚未清楚地证明这些药剂在降低与甘油三酯升高相关的风险方面是有效的，例如心血管疾病(Budoff,Am J Cardiol 118:138-45,2016)。

因此，需要新的治疗剂来治疗高甘油三酯血症，常见形式的高甘油三酯血症和由遗传缺陷引起的高甘油三酯血症两者。

发明内容

我们设计并生产了apoC-II模拟肽，其具有在体外和体内两者降低甘油三酯水平的能力。这些肽可用于治疗高甘油三酯血症。

在典型的实施方式中，apoC-II模拟肽是多螺旋肽，其中一个或多个螺旋结构域是两亲性的，赋予肽结合脂质和/或脂蛋白表面的能力，并且另一个螺旋结构域激活LPL。在某些实施方式中，apoC-II模拟肽是从N末端至C末端依次包含第一螺旋结构域、铰链区和第二螺旋结构域的双螺旋肽，其中第一螺旋结构域是两亲性的并且第二螺旋结构域激活LPL。我们已经发现各种两亲性螺旋是合适的，其中一些以已知的载脂蛋白的两亲性螺旋为模型，例如apoC-II。我们还发现，肽降低甘油三酯的能力不限于激活LPL，允许它们用于LPL减少或缺乏的疾病，并且它们可以从脂蛋白表面取代apoC-III，允许它们用于apoC-III水平升高的疾病。

因此，在第一方面，本文提供了一种分离的具有不超过50个氨基酸的apoC-II模拟肽，其包含从N末端至C末端的第一螺旋结构域、铰链区和第二螺旋结构域，其中所述第一螺旋结构域是两亲性的，并且其中所述apoC-II模拟肽不是SEQ ID NO:56的肽。