[发明专利]用于治疗或预防肿瘤的联合疗法

说明书

本发明涉及用于肿瘤的联合疗法，包含施用环氧巴豆萜烷化合物和免疫关卡抑制剂。在具体的实施方案中，提供使用该疗法治疗肿瘤和/或治疗或预防一种或多种旁观者肿瘤的方法。还描述了包含环氧巴豆萜烷化合物和免疫关卡抑制剂的药物组合物和药盒。

技术领域

本发明涉及用于肿瘤的联合疗法，包含施用环氧巴豆萜烷(epoxytigliane)化合物和免疫关卡抑制剂。还描述了包含环氧巴豆萜烷化合物和免疫关卡(checkpoint)抑制剂的药物组合物和药盒。

背景技术

环氧巴豆萜烯酮(epoxytiglienone)化合物具有有效的抗肿瘤活性。当在肿瘤内施用时，环氧巴豆萜烯酮通过直接破坏肿瘤血管系统引发肿瘤块的快速出血性坏死(Boyle等人，2014)。迄今为止，没有证据表明局部施用环氧巴豆萜烯酮化合物对旁观者或更远距离的肿瘤具有全身作用，并且认为肿瘤内递送的环氧巴豆萜烯酮化合物主要在治疗部位起作用。因此，必须单独治疗每个肿瘤。

用于治疗癌症的免疫疗法在临床上得到广泛接受。特别地，免疫关卡抑制剂((immune checkpoint inhibitor,ICI)已经在一系列恶性肿瘤中显示出前景，包括晚期转移性黑素瘤，非小细胞肺癌，肾癌，膀胱癌和霍奇金淋巴瘤。ICI是阻断下述蛋白的作用的分子(典型地为单克隆抗体)，所述蛋白允许肿瘤细胞规避、抑制或抵抗宿主免疫系统，尤其是对肿瘤抗原具有特异性的T细胞。目前批准的T细胞关卡抑制剂通过明显不同的作用机制增强抗肿瘤免疫应答。例如，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)主要阻断在免疫应答的引发阶段期间增强T细胞活化，而程序性细胞死亡蛋白1(PD1)阻断显然释放耗尽但以其他方式激活的效应T细胞群并减少调节性T(Treg)细胞功能。

尽管ICI可以在晚期癌症患者中引起显著和持久的反应，但这些阳性反应仅限于总患者人群中的一小部分(Hu-Lieskovan等人，2017)。因此，将ICI与可刺激宿主免疫应答的其他治疗方式(例如放疗，化疗，溶瘤病毒，癌症疫苗)相结合的方法提供了一种有吸引力且临床可行的方法来克服对癌症免疫疗法的内在和获得性抗性，并且可能将临床成功扩展到更广泛的患者(Smyth等人2015)。

一种这样的方法是将ICI与小分子化疗剂组合(全身或肿瘤内递送)，其可通过(1)减少总体肿瘤负荷来调节免疫应答，(2)通过在肿瘤坏死期间暴露新抗原来增强抗肿瘤应答，和/或(3)直接影响肿瘤基质细胞(Adams等人2015；Mahoney等人2015；O’Brien等人2014)。

本发明至少部分地基于以下发现：一些环氧巴豆萜烯-3-酮化合物可以刺激免疫应答，其可以与免疫关卡阻断协同作用，不仅为正在治疗的肿瘤而且为可能存在于被治疗的受试者中的其他肿瘤提供治疗。

发明内容

在一个方面，本发明涉及治疗受试者的至少一种肿瘤的方法，包含对受试者施用环氧巴豆萜烷(epoxytigliane)化合物或其药学上可接受的盐和免疫关卡(checkpoint)抑制剂。

本发明的另一个方面提供了治疗或预防受试者的旁观者肿瘤(bystandertumour)的方法，包含对有此需要的受试者施用环氧巴豆萜烷化合物或其药学上可接受的盐和免疫关卡抑制剂；其中将环氧巴豆萜烷化合物局部施用于除旁观者肿瘤之外的肿瘤。

本发明的另一个方面提供了环氧巴豆萜烷化合物或其药学上可接受的盐和免疫关卡抑制剂在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。

本发明的另一个方面提供了环氧巴豆萜烷化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途，其中所述药物用于与免疫关卡抑制剂联合施用。

本发明的另一个方面提供了免疫关卡抑制剂在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途，其中所述药物用于与环氧巴豆萜烷化合物或其药学上可接受的盐联合施用。