[发明专利]雌激素受体蛋白水解调节剂及相关使用方法

权利要求书

1.一种具有以下化学结构的双官能化合物：

ULM―L―PTM，

或者其药学上可接受的盐、对映体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，

其中：

所述PTM具有选自PTM-I和PTM-II的结构：

所述ULM是结合或靶向E3泛素连接酶的小分子E3泛素连接酶结合部分，所述E3泛素连接酶选自希佩尔-林道(VLM)蛋白、人小脑蛋白(CLM)、小鼠双微体同源物2(MLM)和IAP(ILM)；

所述L是连接所述ULM和所述PTM的键或化学连接部分；

X_PTM是O或C＝O；

X_PTM1和X_PTM2各自独立地选自N或CH；

R_PTM1独立地选自OH、O(CO)R_PTM、O-低级烷基，其中R_PTM是酯中的烷基或芳基；

R_PTM2和R_PTM4独立地选自H、OH、卤素、CN、CF₃、SO₂-烷基、O-低级烷基；

R_PTM3和R_PTM5独立地选自H、卤素；并且

PTM-I在每个相应的环上具有至少一种R_PTM2和至少一种R_PTM3。

2.如权利要求1所述的双官能化合物，其中所述O-低级烷基是碳数为1至3的烷基链。

3.如权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述VLM具有由以下表示的化学结构：

其中：

X¹、X²各自独立地选自键、O、NR^Y3、CR^Y3R^Y4、C＝O、C＝S、SO和SO₂；

R^Y3、R^Y4各自独立地选自H、任选被1个或多个卤素取代的直链或支链C_1-6烷基、任选被取代的C_1-6烷氧基(例如，任选被0-3个R^P基团取代)；

R^P是0、1、2或3个基团，各自独立地选自H、卤素、-OH、C_1-3烷基、C＝O；

W³选自任选被取代的–T-N(R^1aR^1b)X³、任选被取代的–T-N(R^1aR^1b)、任选被取代的–T-芳基、任选被取代的–T-杂芳基、任选被取代的-T-二杂芳基、任选被取代的–T-杂环、任选被取代的–T-二杂环、任选被取代的-NR¹-T-芳基、任选被取代的-NR¹-T-杂芳基或任选被取代的-NR¹-T-杂环；

X³是C＝O、R¹、R^1a、R^1b；

R¹、R^1a、R^1b各自独立地选自H、任选被1个或多个卤素或-OH基团取代的直链或支链C₁-C₆烷基、R^Y3C＝O、R^Y3C＝S、R^Y3SO、R^Y3SO₂、N(R^Y3R^Y4)C＝O、N(R^Y3R^Y4)C＝S、N(R^Y3R^Y4)SO和N(R^Y3R^Y4)SO₂；

T选自任选被取代的烷基、–(CH₂)_n-基团，其中亚甲基基团中的每一个任选地被选自以下的一个或两个取代基取代：卤素、甲基、任选地被1个或多个卤素或-OH基团取代的直链或支链C₁-C₆烷基，或者任选被取代的氨基酸侧链；并且

n是0至6，

W⁴是

R_14a、R_14b各自独立地选自H、卤代烷基或任选被取代的烷基；

W⁵选自苯基或5-10元杂芳基，

R₁₅选自H、卤素、CN、OH、NO₂、NR_14aR_14b、OR_14a、CONR_14aR_14b、NR_14aCOR_14b、SO₂NR_14aR_14b、NR_14aSO₂R_14b、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、或任选被取代的环杂烷基；并且

所述虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM偶联的化学接头部分的附着位点。