[发明专利]抗DR5抗体及其用途

说明书

本发明涉及与死亡受体5(DR5)特异性结合并具有杀伤癌细胞功能的抗体。更具体地，提供了抗DR5抗体或其抗原结合片段以及该抗体或该抗原结合片段用于预防或治疗癌症的用途。本发明的特征在于抗DR5抗体或其抗原结合片段在对DR5的亲和性、稳定性和杀伤癌细胞的作用方面有所改善。

技术领域

本公开涉及与死亡受体5(DR5)特异性结合并具有杀伤癌细胞功能的抗体，更具体地，涉及抗DR5抗体或其抗原结合片段以及该抗体或该抗原结合片段在预防或治疗癌症中的用途。

背景技术

通过TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL或Apo2L)和作为其受体之一的死亡受体5(DR5)的细胞凋亡途径诱导癌细胞选择性凋亡而不影响正常细胞，并且该途径被认为是癌症治疗剂的开发的重要靶标(Ashkenazi等人，Nat Rev Cancer 2：420，2002)。

目前，靶向DR5的重组TRAIL和死亡受体特异性抗体被开发为对抗癌细胞的治疗剂。

至于TRAIL，其问题在于对DR5的选择性低，这是因为配体不仅与转导细胞凋亡信号的DR4(死亡受体4，TRAIL-受体1)和DR5(死亡受体5，TRAIL-受体2)结合，还与不能转导凋亡信号的DcR1(诱饵受体1，TRAIL-受体3)和DcR2(诱饵受体1，TRAIL-受体4)结合。此外，重组TRAIL的稳定性差，并且具有诱导包括星形细胞、肝细胞、角质形成细胞等正常细胞的细胞凋亡的不良作用(Jo等人，自然医学6，564-567，2000)。因此，对于开发诱导癌细胞选择性凋亡并几乎没有不良作用的抗DR5和抗DR4抗体进行了积极研究。

关于死亡受体特异性抗体，已进行临床试验以评估由Genentech Incorporated(U.S.A.)和Amgen(U.S.A.)开发的抗DR5抗体的细胞毒活性。人类基因组科学(美国)进行了抗DR5抗体HGS-ETR2和抗DR4抗体HGS-ETR1的II期临床试验，但已停止开发。此外，如Apomab、西他土珠单抗(Conatumumab、替加珠单抗(tigatuzumab)等的抗-DR5抗体的开发被终止。

细胞凋亡主要通过两种主要机制发生，即外在细胞凋亡途径和内在细胞凋亡途径。大多数化学治疗剂和放射疗法通过p53介导的内在细胞凋亡来诱导癌细胞死亡，而DR5介导的细胞凋亡是通过非p53依赖性外在细胞凋亡途径和内在细胞凋亡途径来诱导的(Takeda等，Oncogene，26，3745-3757，2007)。在外在细胞凋亡途径中，TRAIL或抗体与DR5结合形成死亡诱导信号传导复合物(DISC)，该复合物通过衔接蛋白(FADD)激活凋亡起始蛋白酶半胱天冬酶-8和半胱天冬酶-10。然后，半胱天冬酶-8激活下游蛋白酶半胱天冬酶-3和半胱天冬酶-7，同时通过线粒体诱导内在细胞凋亡(Ohtsuka等，原癌基因，22，2034至44年，2003年)。

随着TRAIL作为癌症治疗靶标的重要性日益增加，需要开发更有效和强力的TRAIL靶向药物。

发明内容

技术问题

本公开旨在提供与死亡受体5(DR5)特异性结合以有效杀伤各种癌细胞的抗DR5抗体及其用途。

一方面提供了抗DR5抗体或其抗原结合片段。

另一方面提供了用于预防或治疗癌症的药物组合物，该组合物包含抗DR5抗体和/或抗原结合片段。

另一方面提供了预防或治疗癌症的方法，该方法包括将抗DR5抗体和/或抗原结合片段施用于有需要的受试者的步骤。

另一方面提供了抗DR5抗体和/或抗原结合片段在预防或治疗癌症或制备抗癌剂中的用途。

另一方面提供了编码抗DR5抗体或抗原结合片段的多核苷酸分子、携带该多核苷酸的重组载体和含有该重组载体的重组细胞。