[发明专利]5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐

权利要求书

1.5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐和/或其水合物和/或其溶剂化物，其中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比为1：0.5至1：1.5。

2.权利要求1的结晶盐，其中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比为1：0.75至1：1.25。

3.权利要求1或2的结晶盐，其中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比为约1：1。

4.前述权利要求中至少一项的结晶盐，其特征在于，所述盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，并且具有在6.5,10.2,13.1,15.3,17.9,20.5和22.0处至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图案。

5.前述权利要求中至少一项的结晶盐，其特征在于，所述盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，并且具有在6.5,10.2,12.5,13.1,14.8,15.1,15.3,16.1,17.2,17.9,20.4,20.5,21.2,22.0,22.5,和27.2处至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)的PXRD图案。

6.前述权利要求中至少一项的结晶盐，其特征在于5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐具有基本上如图1所示的PXRD图案。

7.前述权利要求中至少一项的结晶盐，其特征在于5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐是5-甲基-(6S)-四氢叶酸的单钠盐。

8.前述权利要求中至少一项的结晶盐，其具有至少99％或更高的化学和立体异构纯度。

9.获得根据权利要求1至7中至少一项的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶钠盐的方法，包括以下步骤：

a)提供5-甲基-(6S)-四氢叶酸，任选地在合适的溶剂或溶剂混合物中；

b)向步骤a)的组合物中加入氢氧化钠；

c)向步骤b)的组合物中任选地加入溶剂，溶剂混合物和/或共盐形成剂，或将步骤b)的组合物加入到溶剂，溶剂混合物和/或共盐形成剂中；

d)结晶；

e)任选加入更多溶剂或溶剂混合物；和

f)分离所得固体。

10.权利要求9的方法，其特征在于步骤b)中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与氢氧化钠的摩尔比为1：0.5至1：1.5。

11.权利要求9或10的方法，其特征在于步骤c)中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与共盐形成剂的摩尔比在1：0.5至1：3的范围内。

12.权利要求9至11中至少一项的方法，其特征在于，根据步骤a)，c)和/或e)的溶剂和/或溶剂混合物选自水，水溶性醇，甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，乙腈，四氢呋喃，丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮，苯甲醇以及它们的混合物。

13.权利要求9至12中至少一项的方法，其特征在于步骤c)中共盐形成剂是具有6至11的pKa值的有机碱。

14.权利要求9至13中至少一项的方法，其特征在于步骤c)中共盐形成剂是具有7至10的pKa值的有机碱。

15.权利要求9至14中至少一项的方法，特征在于步骤c)的共盐形成剂选自4-(2-羟乙基)-吗啉，1-(2-羟乙基)-吡咯烷，咪唑，2-二甲基氨基乙醇，叔-丁胺及其混合物。

16.权利要求15中至少一项的方法，其特征在于步骤c)的共盐形成剂是4-(2-羟乙基)-吗啉。

17.权利要求9至16中至少一项的方法，其特征在于在步骤d)中的温度为至少30℃。