[发明专利]5-甲基-(6S)-四氢叶酸与有机碱的结晶二元钠盐在审
| 申请号： | 201880020956.4 | 申请日： | 2018-03-28 |
| 公开（公告）号： | CN110461844A | 公开（公告）日： | 2019-11-15 |
| 发明（设计）人： | R·莫瑟;V·格罗恩;F·布拉特;M·斯泽拉吉维茨;R·博尼斯坦姆;M·吕蒂曼;G·拉帕杜拉 | 申请（专利权）人： | 默克专利股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D475/04 | 分类号： | C07D475/04;A61K31/519;C07C215/08;C07D295/088;A61P25/24;A61P7/06 |
| 代理公司： | 11038 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 | 代理人： | 陈晰<国际申请>=PCT/EP2018/ |
| 地址： | 德国达*** | 国省代码： | 德国;DE |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 四氢叶酸 结晶盐 摩尔比 有机碱 水合物 溶剂合物 | ||
1.5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶盐，和/或其水合物和/或溶剂合物，所述5-甲基-(6S)-四氢叶酸的结晶盐包含：
(i)5-甲基-(6S)-四氢叶酸，
(ii)钠，和
(iii)pKa值为6-11的有机碱；
其中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比为1:0.5至1:1.5，5-甲基-(6S)-四氢叶酸与有机碱的摩尔比为1:0.5至1:1.5。
2.如权利要求1所述的结晶盐，其中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比为1:0.75至1:1.25，5-甲基-(6S)-四氢叶酸与有机碱的摩尔比为1:0.75至1:1.25。
3.如权利要求1或2所述的结晶盐，其中5-甲基-(6S)-四氢叶酸与钠的摩尔比为约1:1，和5-甲基-(6S)-四氢叶酸与有机碱的摩尔比为约1:1。
4.前述权利要求中至少一项所述的结晶盐，其中pKa值为6-11的有机碱选自4-(2-羟乙基)-吗啉、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、咪唑、2-二甲基氨基乙醇和叔丁胺；及其混合物。
5.前述权利要求中至少一项所述的结晶盐，其特征在于所述盐是包含4-(2-羟乙基)-吗啉的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，并且其PXRD图谱在14.1、15.8、16.2、16.6、18.2、19.9、21.8和25.0处具有至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)。
6.前述权利要求中至少一项所述的结晶盐，其特征在于所述盐是包含4-(2-羟乙基)-吗啉的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，并且其PXRD图谱在8.3、13.9、14.1、14.2、15.5、15.8、16.2、16.6、18.2、19.4、19.6、19.9、20.1、20.8、21.8、23.6、23.9、25.0、25.9、28.1、28.5和29.6处具有至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射))。
7.前述权利要求中至少一项所述的结晶盐，其特征在于5-甲基-(6S)-四氢叶酸和4-(2-羟乙基)-吗啉的钠盐具有基本上如图1所示的PXRD图谱。
8.如权利要求1-4中至少一项所述的结晶盐，其特征在于所述盐是包含1-(2-羟乙基)-吡咯烷的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，并且其PXRD图谱在8.3、14.3、14.4、15.6、16.0、16.7、18.5、20.0、21.8和25.2处具有至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)。
9.如权利要求8所述的结晶盐，其特征在于所述盐是包含1-(2-羟乙基)-吡咯烷的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，并且其PXRD图谱在4.8、8.3、12.5、13.6、14.3、14.4、15.6、16.0、16.1、16.7、18.3、18.5、19.6、20.0、20.7、21.8、22.3、22.7、23.8、24.0和25.2处具有至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)。
10.如权利要求8或9所述的结晶盐，其特征在于所述包含1-(2-羟乙基)-吡咯烷的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐具有基本上如图6所示的PXRD图谱。
11.如权利要求1-4中至少一项所述的结晶盐，其特征在于所述盐是包含2-二甲基氨基乙醇的5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钠盐，并且其PXRD图谱在8.3、13.6、14.2、14.4、15.8、16.7、18.5、19.8、19.9、24.0、25.1和30.2处具有至少一个特征峰(以2θ±0.2°2θ(CuKα辐射)表示)。
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