[发明专利]通过无细胞DNA测量肿瘤负荷

说明书

披露了鉴定患有癌症的受试者的方法，所述癌症对包含抗PD‑L1抗体的治疗有反应，所述鉴定通过检测一个或多个循环肿瘤DNA(ctDNA)标记中的突变进行。披露了用于在所述患者中使用抗PD‑L1抗体治疗癌症的方法。披露了用于确定抗PD‑L1治疗性抗体治疗在患有肺癌或膀胱癌的患者中的疗效的方法，所述方法包括检测血浆样品中ctDNA中的变体等位基因频率并确定第一和至少第二血浆样品之间的ctDNA中变体等位基因频率的差异，其中至少第二血浆样品中变体等位基因频率相对于第一血浆样品的减少鉴定该抗PD‑L1抗体治疗是有效的。

背景技术

尽管存在一致的治疗进展，例如免疫生理学治疗，癌症仍然是死亡的主要原因。对患者对治疗干预的反应的评估可能是缓慢的，并且通常通过在开始治疗几个月后测量肿瘤大小的变化来确定。下一代测序(NGS)技术在癌症的诊断、预后和治疗中的应用允许对疾病状态和治疗选择进行更快速和患者特异性的评估。在正常条件下，无细胞DNA(cfDNA)仅在血液中以低量观察到，但是响应于力竭性运动、炎症或疾病的发生，它们不能被有效地清除。例如，源自癌细胞的循环DNA代表癌症患者中cfDNA的独特且可测量的组分。cfDNA的循环肿瘤DNA(ctDNA)部分可用于对肿瘤和癌症疾病进行分类，例如对癌症患者进行分层，允许给予更有效的治疗方法，并允许对不太可能提供临床改善的现有治疗方法进行修改。如以下所讨论，在患有癌症的受试者中ctDNA的分析提供癌症的诊断、预后和治疗方法(例如，预测反应性、确定疗程)，所述方法改善了现有技术。

发明内容

本披露涉及在被鉴定为患有癌症的患者中用抗PD-L1抗体治疗癌症(例如，肺癌(如非小细胞肺癌)、膀胱癌、实体瘤等)的方法，所述癌症表达本文披露的一个或多个循环肿瘤DNA(ctDNA)标记中的突变。本披露还提供了用于确定癌症对包含抗PD-L1抗体的治疗性治疗的反应性的方法。还提供了鉴定癌症患者作为包含抗PD-L1抗体的治疗候选者的方法。

在一方面，本披露总体上提供了一种治疗方法，所述方法包括向被鉴定为患有癌症的患者给予抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，所述癌症表达一个或多个循环肿瘤DNA(ctDNA)标记中的突变，这些标记包括BRCA1、BRCA2、PIK3CA、NFE2L2、NOTCH1、ARID1A、APC、SMAD4、或KRAS。在一些实施例中，抗PD-L1抗体是度伐鲁单抗。

在一方面，本披露总体上提供了一种治疗方法，所述方法包括向被鉴定为患有肺癌(例如，非小细胞肺癌)的患者给予抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，所述肺癌表达一个或多个循环肿瘤DNA(ctDNA)标记中的突变，这些标记包括BRCA1、BRCA2、NFE2L2、PIK3CA、ARID1A、APC、或NOTCH1。在一个实施例中，抗PD-L1抗体是度伐鲁单抗。

在一方面，本披露总体上提供了一种治疗方法，所述方法包括向被鉴定为患有膀胱症的患者给予抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，所述膀胱癌表达一个或多个循环肿瘤DNA(ctDNA)标记中的突变，这些标记包括BRCA1、BRCA2、ARID1A、APC、PIK3CA、和NOTCH1。在一些实施例中，抗PD-L1抗体是度伐鲁单抗。

在另一方面，本披露总体上提供了一种治疗方法，所述方法包括向被鉴定为患有头颈癌肿瘤的患者给予抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，所述头颈癌肿瘤表达本文披露的一个或多个标记。在一些实施例中，头颈癌表达一个或多个循环肿瘤DNA(ctDNA)标记中的突变，这些标记包括NFE2L2、APC、和PIK3CA。在一个实施例中，抗PD-L1抗体是度伐鲁单抗。

在另一方面，本披露总体上提供了一种治疗方法，所述方法包括向被鉴定为患有实体瘤癌(例如，肉瘤、恶性上皮肿瘤(carcinoma)和淋巴瘤)的患者给予抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，所述实体瘤癌表达本文披露的一个或多个标记。在一个实施例中，抗PD-L1抗体是度伐鲁单抗。