[发明专利]治疗多发性硬化的新方法

说明书

本发明涉及通过给予有效量的4‑(2‑((1R，2R)‑2‑羟基环己基氨基)苯并噻唑‑6‑基氧基)‑N‑甲基吡啶酰胺或其药学上可接受的盐治疗有治疗需要的受试者的多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS)或阿尔茨海默病的方法。

技术领域

本发明涉及通过给予有效量的4-(2-((1R，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺或其药学上可接受的盐治疗有治疗需要的受试者的多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS)或阿尔茨海默病(AD)的方法。

背景技术

多发性硬化(MS)是具有进展性神经退行的中枢神经系统(CNS)的慢性的免疫介导的多灶性脱髓鞘疾病。肌萎缩侧索硬化(ALS)是运动神经元的神经退行性疾病。阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆形式，由淀粉样蛋白β的积累(导致淀粉样蛋白β相关的神经病理学和认知丧失)引起。MS病理被认为主要由适应性免疫系统和/或自身免疫机制驱动，这些机制损害CNS中的神经元和少突胶质细胞，导致白质和灰质退行。尚未广泛研究CNS的先天免疫在疾病发生和发展中的相关性。在MS患者中观察到活化的小胶质细胞和星形胶质细胞以及神经退行，并且这种神经炎症状态被认为在灰质损伤中起重要作用(综述见(Calabrese等人，2015；Nylander和Hafler，2012)(Calabrese等人，2015(DOI：10.1038/nrn3900)；Nylander和Hailer，2012))。尽管白质病变是MS的典型标志，但灰质中观察到的脱髓鞘事件可能对永久性神经功能障碍具有比以前假设的更为深远的贡献。在ALS(Oliveira Santos等人，2017；Zhou等人，2017)和AD(Nasrabady等人，2018；Ropele等人，2012)患者中也观察到了小胶质细胞活化和脱髓鞘病理。

尽管存在可用于主要包含外周炎症的MS的治疗和帮助复发缓解型MS患者再次获得正常的神经功能的治疗，但是相当多的MS患者将遭受不可逆的临床残疾进展。MS的这些进展阶段被认为是小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞的中枢功能改变的结果。在这种神经炎症环境中，少突胶质细胞和少突胶质细胞前体细胞似乎无法发挥其正常功能(主要是髓鞘再生)，因此灰质和白质中的进一步脱髓鞘事件随着随后的轴突病理发生。MS患者存在高度未满足的医疗需求，以阻止脱髓鞘和增强髓鞘再生，以及防止不可逆的轴突病理。

发明内容

本发明涉及治疗多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病的新方法，所述方法包括对有需要的受试者给予有效量的具有式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐。在本发明的另一方面，所述药学上可接受的盐是HCl。

附图说明

图的1A-1D提供了针对不同处理组的表示皮质(A)、纹状体(B)和胼胝体(C)的磁共振成像(MRI)对比，以及在胼胝体中的磁化传递率(D)的图。

图2提供了来自免疫组织学染色的示例图片，其检测了针对不同处理组的皮质中的髓鞘碱性蛋白(MBP)和对GST-π呈阳性的成熟少突胶质细胞。

图的3A-3B提供了相对于对照载体标准化的皮质(A)和纹状体(B)中MBP(染色区域)和GST-π(阳性细胞数)的免疫组织化学的定量分析。

图4提供了来自免疫组织学染色的示例图片，其检测了针对不同处理组的胼胝体(CC)中的髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)和对GST-π呈阳性的成熟少突胶质细胞。

图5提供了对于MOG(光密度)和GST-π(阳性细胞数)的免疫组织化学的定量分析，以及相对于对照载体标准化的胼胝体中的Luxol快蓝(LFB)的光密度分析。

图6提供了来自免疫组织学染色的示例图片，其检测了针对不同处理组的皮质中的小胶质细胞标志物Ibal和胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)星形胶质细胞。