[发明专利]用于预防或治疗靶向鞘氨醇1-磷酸受体4的非酒精性脂肪性肝炎的组合物

说明书

本发明涉及用于预防或治疗靶向鞘氨醇1‑磷酸受体4(S1PR4)的非酒精性脂肪性肝炎的组合物，更详细地，本发明涉及包含鞘脂化合物的药学组合物，所述鞘脂化合物通过起到与鞘氨醇1‑磷酸受体4有关的功能抑制剂作用来预防或治疗非酒精性脂肪性肝炎。本发明的鞘脂化合物具有减少肝组织内的炎症细胞浸润和抑制生成纤维化的效果，并且还减少肝功能(ALT)数值及肝组织炎症、纤维化相关基因的表达，从而期待能够被应用为预防或治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的有效的先导物质。

技术领域

本发明涉及一种用于预防或治疗靶向鞘氨醇1-磷酸受体4(S1PR4)的非酒精性脂肪性肝炎的组合物，更详细地，本发明涉及包含鞘脂化合物的药学组合物，所述鞘脂化合物通过起到与鞘氨醇1-磷酸受体4有关的功能抑制剂作用来预防或治疗非酒精性脂肪性肝炎。

背景技术

从冬虫夏草真菌中分离的多球壳菌素(myriocin)长期以来以其各种药理作用而闻名，发现具有预想非酒精性脂肪肝疾病(Non-alcoholic fatty acid liver disease；NAFLD)发生的效果(Yang et al.，Am J Physiol Endocrinol Metab.2009；19435851，Kurek et al.，Liver Int.2014；24106929，Kasumov et al.，PLos One.2015；25993337)。但是，由于该物质安全系数(safety margin)较低，并且动物实验显示在常规用量的10倍下因严重的消化障碍而死亡，因此未开发成药物。并且，由于包含多球壳菌素的鞘脂(sphinogolipid)化合物一般对水的溶解度低，因此，到目前为止，被认为作为药物的发展可能性很低。

但是，随着由多球壳菌素衍生物开发的FTY720(Fingolimod)被批准用于常见于西方年轻人的作为退行性神经系统疾病的复发缓解型多发性硬化症(relapsing-remittingmultiple sclerosis；RRMS)的适应症，开发鞘脂作为药物的努力正在重新出现。已知所述FTY720为口服用药剂，用作表达在淋巴细胞和各种神经细胞的鞘氨醇1-磷酸(sphingosine1-phosphate；S1P)受体的调节剂，从而通过作用于免疫系统来减少病原性淋巴细胞的中枢神经系统的再循环和迁移。

另一方面，FTY720非选择性地作用于鞘氨醇1-磷酸受体的亚型(S1P1、S1P2、S1P3、S1P4及S1P5)，导致血液中淋巴细胞减少(lymphopenia)或心动过缓及心律失常等以心脏循环系统为中心的严重的副作用，从而可引发问题。因此，需要开发对鞘氨醇1-磷酸受体具有选择性的治疗剂。

为此，本发明人致力于开发鞘脂化合物中选择性作用于鞘氨醇1-磷酸亚型受体的独立的化合物的过程中，确认本发明的化合物与存在于巨噬细胞的鞘氨醇1-磷酸4(S1P4)受体特异性结果，并起到功能抑制剂(antagonist)作用，具有预防或治疗非酒精性脂肪性肝炎(Nonacoholic steatohepatitis；NASH)的效果，从而完成了本发明。

发明内容

技术问题

本发明的目的在于，提供一种用于预防或治疗非酒精性脂肪性肝炎的药学组合物。

解决问题的方案

本发明为了解决如上所述的问题，本发明提供包含由下述化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗非酒精性脂肪性肝炎的药学组合物。

化学式1：

在所述化学式1中，

R¹为氢或

R²为氢、未取代或取代的C_1-5的直链或支链的烷基羰基，

其中，所述取代的烷基羰基是被选自由羟基、卤素、氰基、硝基及氨基组成的组中的一种以上的取代基取代；