[发明专利]制备脱氢希蒂莺的化学方法

说明书

公开了通过α‑氯化和消除步骤由希蒂莺制备脱氢希蒂莺的化学方法。该方法可以以一锅法或在连续反应器系统中进行。因此，通过在手性催化剂体系的存在下还原脱氢希蒂莺而开发了制备富含顺式希蒂莺的产物的简单且成本有效的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年3月31日提交的美国申请号62/479,919的优先权，其内容通过引用整体结合在本文中。

发明领域

本发明涉及不饱和环状酮的合成，尤其是脱氢希蒂莺(dehydrohedione,DHH)的合成，其为可用于制备香料成分希蒂莺(Hedione)的化合物。

发明背景

2-(3-氧代-2-戊基环戊基)乙酸甲酯(被称为希蒂莺，也被命名为二氢茉莉酮酸甲酯)是以超过1,000吨/年的规模生产的广泛使用的合成香料成分。其不饱和类似物DHH是非常有价值的合成目标，这是由于其通过氢化提供包含高(1R,2S)-(+)-顺式异构体含量的希蒂莺非对映异构体混合物。这样的混合物具有优秀的气味特征，因此比商业希蒂莺(90％反式)更有价值。尽管已经开发了各种各样针对DHH的合成路线，但是大规模DHH合成的优选方法是希蒂莺的简单氧化，所述希蒂莺以其主要的反式形式是廉价并且容易获得的(参见US6,586,620)。最近已经报道了由希蒂莺通过α-溴中间体合成DHH(Sharley等，Tetrahedron2016,72,2947-2954)。基于α-氯化和消除将希蒂莺氧化为DHH的方法仍在探索中。

发明概述

本申请公开了一种由希蒂莺通过α-氯中间体(α-氯希蒂莺)制备脱氢希蒂莺(DHH)的新方法。出人意料地发现，可以通过从α-氯希蒂莺消除氯以高收率制备DHH，并且氯化步骤和消除步骤可以方便地以一锅法或在连续反应器系统中进行。

在一个方面，本发明提供一种使用2-(3-氧代-2-戊基环戊基)乙酸甲酯(“希蒂莺”)作为起始材料的化学方法，所述方法包括以下步骤：(a)在氯化剂的存在下在55℃以下的温度将希蒂莺氯化以得到2-(2-氯-3-氧代-2-戊基环戊基)乙酸甲酯(α-氯希蒂莺)，和(b)从α-氯希蒂莺消除氯以得到2-(3-氧代-2-戊基环戊-1-烯-1-基)乙酸甲酯(DHH)。

在一些实施方案中，本发明的化学方法还包括以下步骤：在手性催化剂体系的存在下将DHH还原为(1R,2S)-(+)-顺式希蒂莺或其混合物。

基于详述和权利要求，可以更好地理解本发明的其他方面和优点。

附图简述

图1示出了用于希蒂莺的SO₂Cl₂氧化的示例示意性流程设置。

发明详述

本发明基于以下出人意料的发现：希蒂莺的氯化-消除氧化的简易方法导致其形式氧化为DHH。该方法可以容易地以一锅法或在连续反应器系统中进行。并且因此，开发了简单且成本有效的由希蒂莺合成DHH的方法。

在一个方面，在氯化剂的存在下在55℃以下的温度将希蒂莺氯化以得到α-氯希蒂莺，，接着从α-氯希蒂莺消除氯以得到DHH。

在一些实施方案中，α-氯希蒂莺的消除步骤可以在包括低级烷基醇、优选甲醇或乙醇并且更优选甲醇的溶剂中进行。低级烷基胺和硫醇也适用于促进消除反应。

在一些实施方案中，消除步骤与氯化步骤一起或不与氯化步骤一起在甲醇中进行。

在一些实施方案中，氯化剂是磺酰氯、氯气、在5或6元环中具有-N(Cl)-C(O)-(如-C(O)-N(Cl)-C(O)-)的结构部分的环状氯化合物(如1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲)或它们的组合。