[发明专利]用于治疗与肠上皮通透性相关的疾病的组合物和方法

说明书

本发明提供了用于治疗与肠屏障功能障碍和增加的肠道通透性相关的病症的方法。本发明涉及向有此需要的受试者或患者施用有效量的拉瑞唑来或拉瑞唑来衍生物。

优先权

本申请要求美国临时申请第62/457,279号的优先权和权益。

技术领域

本发明提供了用于治疗与肠屏障功能障碍相关的疾病和病症的组合物和方法。

背景技术

肠上皮是形成胃肠(GI)道的小肠和大肠腔表面的细胞层，并且代表外部环境与内环境之间的最大界面(超过400m²)。肠上皮具有两个重要功能：吸收营养物质并提供对抗有害环境物质(诸如细菌、病毒、毒素和食物过敏原)的屏障。

肠上皮的屏障特性由称为紧密连接的特化质膜结构调节。紧密连接处的改变可导致肠屏障功能的破坏和肠道通透性的增加。完整的肠屏障可防止病原体、抗原、内毒素和其它促炎物质渗入体内，而肠道不完整性(intestinal disintegrity)则可使其进入，这可引发局部或全身炎症和疾病。

因此，需要用于治疗、改善疾病和减缓疾病进展的针对肠屏障功能障碍的有效治疗。

发明内容

本发明提供了用于治疗与肠屏障功能障碍和增加的肠道通透性相关的病症的方法。本发明涉及向有此需要的受试者或患者施用有效量的拉瑞唑来(larazotide)或拉瑞唑来衍生物，以修复受损的肠上皮和/或减少可引发或加剧疾病的肠漏。

肠屏障功能障碍和增加的肠道通透性可与各种疾病相关，所述疾病包括肠道病症，诸如小肠结肠炎(例如，坏死性小肠结肠炎)、缺血性结肠炎以及败血症和肝病，包括非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化(例如，酒精性肝硬化)。

在各种实施方案中，向患有坏死性小肠结肠炎或缺血性结肠炎或具有发生所述疾病的风险的受试者施用有效量的拉瑞唑来或拉瑞唑来衍生物。用拉瑞唑来或拉瑞唑来衍生物治疗后，可获得肠屏障功能的改善以及疾病症状的改善。

在各种实施方案中，本发明提供肝病的治疗。例如，在一些实施方案中，受试者可患有脂肪肝疾病，包括但不限于非酒精性脂肪酸肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施方案中，肠屏障功能的改善限制了进入循环，并且最终可加剧疾病或促进疾病进展的毒素(诸如LPS)的量。

在各种实施方案中，本发明涉及包含拉瑞唑来或其衍生物的药物组合物，包括持续释放或控制释放制剂，所述制剂避免了可用作竞争性抑制剂的非活性片段的积聚。例如，持续释放制剂可在至少约2小时的过程中递送和/或功能性释放约0.5mg至约5mg的拉瑞唑来。在一些实施方案中，如例如可使用模拟肠液测定的，组合物在至少约3小时的过程中释放至少1mg的拉瑞唑来。

在各种实施方案中，本发明提供了药物组合物，其在用于经口递送至GI的各种制剂中包含拉瑞唑来或其衍生物，所述制剂包括片剂、丸剂、丹剂和胶囊，并且包括含有肽包被的颗粒、液体、乳液或凝胶的胶囊。在一些实施方案中，组合物包括含有延迟释放颗粒、凝胶或其它可生物降解的基质的胶囊。

在一些实施方案中，患者可以接受辅助疗法，其在一些实施方案中与拉瑞唑来治疗协同作用。在一些实施方案中，另外的治疗剂是抗细菌剂(诸如抗生素)、抗病毒剂和/或益生菌，其可以与拉瑞唑来治疗以协同方式改善相关的微生态失调。

通过以下详细描述，本方明的其它方面和实施方案将变得显而易见。

附图简述

图1显示与未治疗的缺血性组织相比，单独使用拉瑞唑来治疗的缺血性损伤组织显示出TER恢复的剂量依赖性和显著(P<0.05)增加。