[发明专利]MDM2-P53相互作用的异吲哚啉酮抑制剂和其制造方法在审
| 申请号： | 201880022720.4 | 申请日： | 2018-03-28 |
| 公开（公告）号： | CN110678462A | 公开（公告）日： | 2020-01-10 |
| 发明（设计）人： | S·霍华德;B·D·康斯;J·D·圣丹尼斯;C·M·格里菲斯-琼斯;S·D·西斯科克;R·S·霍维;A·R·伯恩斯;D·卡森;H·L·德克斯特;G·F·帕拉;J·P·沃茨;R·朱维尔;J·A·斯托克韦尔;K·L·赫斯特;I·A·勒马松;D·J·纳什;J·D·奥斯本;J·C·普列德;N·P·理查兹;A·M·杜马斯;B·C·毕舍普;D·帕瑞-琼斯;J·P·斯科特;M·S·肖恩穆安;P·R·穆伦斯;D·C·拉思伯里;D·J·迪克逊;M·J·冈特 | 申请（专利权）人： | 阿斯泰克斯治疗有限公司;癌症研究技术有限公司 |
| 主分类号： | C07D405/06 | 分类号： | C07D405/06 |
| 代理公司： | 11247 北京市中咨律师事务所 | 代理人： | 贾士聪;黄革生 |
| 地址： | 英国*** | 国省代码： | 英国;GB |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 氯苯基 甲基丙酸 甲氧基 异吲哚 丙基 羟基 制备 结晶形式 酮衍生物 异吲哚啉 | ||
1.一种用于制备式(1°)的1-甲氧基异吲哚啉：
或其互变异构体或溶剂化物或盐的方法，
所述方法包含采用式(2°)的化合物
其中cyc是苯基或作为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基或其N-氧化物的杂环基Het；
R1独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-O0，1-(CRxRy)v-CO2H、-(CRxRy)v-CO2C1-4烷基、-(CRxRy)v-CON(C1-4烷基)2、-P(＝O)(Rx)2、-S(O)d-Rx、具有3个至6个环成员的-S(O)d-杂环基以及-S(O)d-N(R8)2，其中当cyc是Het时，则R1与碳原子连接；
R2选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、羟基C1-4烷基、-(CRxRy)u-CO2H、-(CRxRy)u-CONRxRy、-(CRxRy)u-CO2R10，其中R10选自C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基；
R4和R5独立地选自卤素、腈、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基以及卤代C1-4烷氧基；
Q选自-C(OH)R6R7、-C(＝O)R7、卤素(例如-F、-Cl、-Br、-I)以及-OTf；
R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-(CH2)j-O-C1-6烷基、-(CH2)j-O-(羟基C1-6烷基)、-C1-6烷基-NRxRy、-(CRxRy)p-CONRxRy、-(CRxRy)p-NRxCORy、-(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy、具有3个至7个环成员的杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2-杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2-O-杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2-NH-杂环基、具有3个至7个环成员的-CH2-N(C1-6烷基)-杂环基、具有3个至7个环成员的-C(＝O)NH-杂环基、C3-8环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-O-C3-8环烷基以及C3-8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个或3个)杂原子；
或当Q是-C(OH)R6R7时，所述R6和R7基团连同它们所连接的碳原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个或3个)杂原子，并且其中所述C3-6环烷基和杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代；
R8选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、-(CH2)k-O-(羟基C1-6烷基)、羟基C1-6烷氧基、-(CH2)k-CO2C1-6烷基、-(CH2)k-CO2H、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)j-C3-8环烷基以及-(CH2)j-C3-8环烯基；
Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-COOC1-6烷基、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)k-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、C3-8环烷基以及C3-8环烯基；
或所述Rx和Ry基团连同它们所连接的碳原子或氮原子一起可以连接以形成C3-6环烷基或可以任选地与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合的具有3个至6个环成员的饱和杂环基；
或当在碳原子上时，所述Rx和Ry基团可以连接在一起以形成＝CH2基团；Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、＝O、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基-OH、-C(＝O)C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e、-(CH2)r-CO2C1-6烷基、-(CH2)r-CO2H、-N(H)e(C1-4烷基)2-e、-C1-6烷基-N(H)e(C1-4烷基)2-e、具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)C1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)OC1-4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被-C(＝O)N(H)e(C1-4烷基)2-e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、具有3个至6个环成员的-C(＝O)杂环基、C3-8环烷基以及C3-8环烯基，其中如果R7是吡啶，则Rz不是-NH2；
a、j、d、e、n、r以及p独立地选自0、1以及2；
k和m独立地选自1和2；
u选自0、1、2以及3；并且
v和w独立地选自0和1；
并且在存在碱的情况下使所述式(2°)的化合物与甲基化剂反应。
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