[发明专利]适用于治疗的化学实体

说明书

公开了人工化学实体、包含这样的化学实体的药物组合物以及使用所述化学实体的方法。在一些实施方案中，人工化学实体包含选择性结合指定的生物标志物的生物标志物结合部分，以及在体内条件下导致抗体Fc区定位在生物标志物结合部分结合的生物标志物附近的免疫应答触发器。

相关申请

本申请从于2017年1月30日提交的美国临时专利申请62/499,536获得优先权，其通过引用被包括在本文中，如同在本文中完全阐述。

序列表

本申请通过引用并入氨基酸序列，该序列存在于名为“DNA aptamer for patentJan2018_ST25.txt”的文件中，该文件的大小为5千字节，并且创建于2018年1月23日，具有与MS-Windows的操作系统兼容性，并且在此一同提交。

发明的领域和背景

本发明在其一些实施方案中涉及医学治疗和药物领域。更具体地，一些实施方案涉及人工化学实体，该人工化学实体包含选择性结合指定的生物标志物的生物标志物结合部分；以及在体内条件下导致抗体Fc区定位在生物标志物结合部分结合的生物标志物附近的免疫应答触发器。

本文教导的一些实施方案涉及用于治疗癌症、自身免疫性疾病和传染性疾病的药物递送的领域。本文教导的一些实施方案提供了用于活化天然免疫系统，并且特别是补体系统，以在致病情况下诱导细胞死亡的新技术。在一些这样的实施方案中，免疫系统活化通过IgG或IgG-Fc部分与靶特异性寡核苷酸适体链化学连接(本文有时称为AptuBody)发生。

免疫系统、抗体和记忆性B细胞

免疫系统是共同工作以保护身体免受“外来”入侵物的攻击的细胞、组织和器官的网络。免疫系统的一个方面是抗体形成系统。抗体可以识别并且结合入侵物，并且发挥将其从循环中带出、使其活性失活、和刺激补体系统以消灭入侵物的作用(参考文献1)。免疫系统以这样的方式被构建使得它不识别与身体相关的抗原，并且因此不产生抗自身抗体，也不攻击和破坏身体组织(参考文献2)。

免疫是由抗体的分泌的介导的，并且保护身体免受细胞外有害抗原诸如细菌、病毒、毒素以及其他的侵害。当具有多个(multiple)表位的抗原进入体内时，B细胞的不同克隆识别并产生针对不同表位的抗体。第一次暴露于抗原导致初始B淋巴细胞的活化。这些B细胞分化成产生抗体的浆细胞和记忆性细胞。产生抗体的B细胞通常只在抗原存在于系统中时才产生Ab，并且然后被从体内清除。另一方面，记忆性B细胞可以在系统中保留若干年(参考文献3、4)。记忆性B细胞携带单体IgM样免疫球蛋白表面受体，该受体可以识别并且结合细胞所靶向的特定抗原。当同样的抗原再次进入体内时，该抗原结合B细胞单体IgM样免疫球蛋白表面受体，并且触发刺激B细胞分泌相关抗体，并开始增殖和生成产生抗体的B细胞的机制(参考文献3、4)。

IgG结构和IgG结合位点在参考文献4-7中详细描述。轻链的可变结构域(V)携带抗体的抗原结合位点。每种记忆性B细胞携带并且产生识别抗原的特定表位的抗体。因为抗原中存在许多表位，所以存在许多不同的记忆性B细胞，并且因此存在可以识别抗原的抗体(Ab)。针对特定抗原定向的Ab的整个组被称为“多克隆Ab”，而由一种类型的记忆性B细胞产生的Ab被称为“单克隆Ab”(mAb)。mAb可以通过永生化的记忆性B细胞(杂交瘤)的单细胞克隆而在体外扩展(参考文献4、5)。

轻链的C1区和重链的C2区包含物种特异性序列，区分来自一个物种与另一个物种的Ab。这些是高度免疫性的序列，并且在引入另一个物种时诱导抗物种-Ab(参考文献6)。使用基因工程，物种特异性序列可以在产生mAb的培养的细胞中被替换，并且改变Ab的物种。IgG的人源化是制备Ab作为用于治疗人类疾病诸如癌症的生物药物的常用方式中的一种(参考文献6、7、8)。