[发明专利]用于治疗癫痫的组合物

说明书

本发明公开了用于治疗癫痫或控制癫痫发作的组合物，所述组合物包含70:30至90:10重量/重量的癸酸与辛酸比率。

技术领域

本发明整体涉及用于治疗涉及AMPA受体的障碍的组合物。特别地，本发明提供了用于治疗癫痫的组合物。

背景技术

癫痫涵盖多种通过癫痫发作来表征的神经障碍。癫痫发作是由异常的神经元活动引起的，并且以多种方式表现出来，包括抽搐和丧失知觉。在许多情况下，癫痫可通过使用抗惊厥药物来控制。然而，对于一定比例的患有癫痫的患者，用常规药物治疗可能对癫痫发作活动效果甚微。虽然外科手术是治疗患有某些癫痫发作的患者的一种选择，但对于许多个体来说，成功的管理可通过生酮饮食以较低的侵入性来实现。

中链三甘油酯(MCT)生酮饮食首次在1971年被确定为难治性癫痫的治疗方法。它为患有抗药性癫痫的儿童提供了最有效的治疗方法之一(Liu，Epilepsia，2008；49增刊8：33-36)，并且在随机对照试验中已证实在儿童癫痫上是有效的(Neal等人，Epilepsia，2009，50：1109-1117)。然而，该饮食具有不利的胃肠相关副作用，诸如腹泻、呕吐、胃胀气和痉挛(Liu，Epilepsia，2008，49增刊8：33-36)。此外，还表现出饮食的高流失率，由于许多患者发现饮食难以耐受(Levy等人，Cochrane Database Syst Rev，2012，3:CD001903)。

生酮饮食具有高脂肪和低碳水化合物含量，具有足够的蛋白质用于生长和修复。生酮饮食通过迫使身体代谢脂肪而不是碳水化合物作为其能源来起作用。在低膳食碳水化合物条件下，脂肪在肝脏中分解为脂肪酸和酮体，并且这些化合物用于进一步的代谢途径以生成腺苷三磷酸(ATP)作为化学能源。

虽然已假定出自生酮饮食的酮体发挥治疗作用，但癫痫发作控制与酮体水平的相关性较差(Likhodii等人，Epilepsia，2000，41:1400-1410；Thavendiranathan等人，ExpNeurol，2000，161：696-703)。除了酮外，饮食还导致在MCT油、直链十碳癸酸和八碳辛酸中提供的两种脂肪酸的血浆水平增加(Haidukewych等人，Clin Chem，1982，28：642-645)。最近已证实，癸酸但不是辛酸在体外和体内具有临床相关浓度的抗癫痫发作效应(Chang等人，Neuropharmacology，2013，69：105-114；Wlaz等人，Progress inNeuropsychopharmacologyBiological Psychiatry 2014)。

α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体(AMPA受体)在产生和传播癫痫活性以及在长期上与癫痫发生相关联的适应性细胞塑性方面起关键作用(Chapman，J Nutr，2000，130：1043S-1045S；Rogawski和Donevan，Adv Neurol，1999，79：947-963)。受体存在于与癫痫相关的所有区域中，包括大脑皮层、扁桃体、丘脑和海马体。此外，AMPA受体拮抗剂在多种体外和体内癫痫模型中具有广谱的抗惊厥活性(Rogawski.，Epilepsy Curr，2011，11：56-63)。非竞争性AMPA受体拮抗剂吡仑帕奈已被批准用于治疗部分癫痫发作的成人(French等人，2012神经病学，79(6)：589–96)。

我们最近证实癸酸抑制AMPA受体以及癸酸的AMPA受体拮抗程度足以解释其抗癫痫发作效应(Chang等人，Brain，2016年2月,139(2)：431–443)。相比之下，辛酸对AMPA受体电流没有效果，表明辛酸不太可能直接影响通过AMPA受体抑制进行的癫痫发作控制。

为了促进抗惊厥药物的进一步发展，仍然需要进一步理解中链脂肪酸对缓解癫痫发作的作用。

发明内容