[发明专利]用异双功能性化合物进行的可调节的内源性蛋白质降解

权利要求书

1.一种转化细胞，包括：

基因组整合的核酸序列，其编码能够被异双功能性化合物结合的异双功能性化合物靶向蛋白；

其中该dTAG包括衍生自EGFR、BCR-ABL、ALK、JAK2、BRAF、Src、LRRK2、PDGFRα或RET的氨基酸序列；

其中该编码dTAG的核酸序列与编码内源性蛋白质的基因的核酸序列以5'或3'方向基因组框内整合；

其中该编码内源性蛋白质的基因的表达产生内源性蛋白质-dTAG杂合蛋白；

其中该异双功能性化合物能够a)通过该dTAG结合该内源性蛋白质-dTAG杂合蛋白和b)以使该内源性蛋白质-dTAG杂合蛋白接近泛素连接酶的方式结合该泛素连接酶；

其中该内源性蛋白质-dTAG杂合蛋白经泛素化，然后被蛋白酶体降解。

2.如权利要求1所述的转化细胞，其中该细胞是人类细胞。

3.如权利要求2所述的转化细胞，其中该人类细胞是肝细胞。

4.如权利要求1至3中任一者所述的转化细胞，其中该异双功能性化合物靶向蛋白包括来自非内源性蛋白质的氨基酸序列。

5.如权利要求1至4中任一者所述的转化细胞，其中该异双功能性化合物靶向蛋白包含选自SEQ.ID.NO.:53至63的氨基酸序列。

6.如权利要求1至4中任一项所述的转化细胞，其中该异双功能性化合物靶向蛋白是衍生自EGFR的氨基酸序列。

7.如权利要求6所述的转化细胞，其中该异双功能性化合物靶向蛋白是SEQ.ID.NO.:53的氨基酸序列。

8.如权利要求6所述的转化细胞，其中该异双功能性化合物靶向蛋白是SEQ.ID.NO.:54的氨基酸序列。

9.如权利要求6所述的转化细胞，其中该异双功能性化合物靶向蛋白是SEQ.ID.NO.:55的氨基酸序列。

10.如权利要求6所述的转化细胞，其中异双功能性化合物靶向蛋白是SEQ.ID.NO.:56的氨基酸序列。

11.如权利要求1至4中任一者所述的的转化细胞，其中该异双功能性化合物靶向蛋白是衍生自BCR-ABL的氨基酸序列。

12.如权利要求11所述的转化细胞，其中该异双功能性化合物靶向蛋白是SEQ.ID.NO.:57的氨基酸序列。

13.如权利要求11所述的转化细胞，其中该异双功能性化合物靶向蛋白是SEQ.ID.NO.:58的氨基酸序列。

14.如权利要求1至4中任一者所述的转化细胞，其中该异双功能性化合物靶向蛋白是衍生自ALK的氨基酸序列。

15.如权利要求14所述的转化细胞，其中该异双功能性化合物靶向蛋白是SEQ.ID.NO.:59的氨基酸序列。

16.如权利要求1至4中任一者所述的转化细胞，其中该异双功能性化合物靶向蛋白是衍生自JAK2的氨基酸序列。

17.如权利要求16所述的转化细胞，其中该异双功能性化合物靶向蛋白是SEQ.ID.NO.:60的氨基酸序列。

18.如权利要求1至4中任一者所述的转化细胞，其中该异双功能性化合物靶向蛋白是衍生自BRAF的氨基酸序列。

19.如权利要求18所述的转化细胞，其中该异双功能性化合物靶向蛋白是SEQ.ID.NO.:61的氨基酸序列。